甲状腺癌治疗新标准：IoN试验对低危患者放射性碘治疗必要性的挑战与启示

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Redefining standard of care in thyroid cancer: Lessons from the IoN trial

　　本刊推荐：为解决低危分化型甲状腺癌(DTC)患者术后是否需行放射性碘(RAI)消融治疗这一临床难题，IoN试验开展了一项多中心非劣效性研究。结果显示，在pT1-pT2 N0/Nx低危DTC患者中，省略1.1 GBq RAI治疗后5年结构无复发生存率(RFS)达97.9%，非劣效于RAI组的96.3%。这一发现为甲状腺癌治疗降阶梯策略提供了高级别循证依据，将推动临床实践变革。

　　

在当代甲状腺癌诊疗领域，一个困扰医患双方的难题日益凸显：对于经过规范手术切除的低危分化型甲状腺癌患者，术后是否还有必要接受放射性碘治疗？这种治疗虽能清除术后残留的甲状腺组织，但患者需承受隔离治疗的不便，以及潜在的口干、乏力等副作用，更不必说治疗带来的经济负担和心理压力。随着诊断技术的进步，越来越多的甲状腺癌在早期被发现，其中大部分属于低危类型，其预后通常良好。这就引出了一个值得深思的问题：对于这些低危患者，我们是否过度治疗了？

正是在这样的背景下，英国开展了一项名为"Iodine-or-Not"（简称IoN）的里程碑式临床研究，其结果近期发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。这项研究试图回答一个直击临床实践核心的问题：对于低危分化型甲状腺癌患者，省略术后放射性碘治疗是否会影响治疗效果？

研究人员设计了一项多中心、随机、开放标签的非劣效性试验，纳入了504名已完成R0全甲状腺切除术的低危或中低危分化型甲状腺癌患者（肿瘤分期为pT1-pT3a，淋巴结状态为N0、Nx或N1a）。这些患者被随机分为两组：一组接受1.1 GBq（约30 mCi）的术后放射性碘消融治疗，另一组则不接受此项治疗。研究采用分层随机化方法，考虑了医疗中心、年龄、T分期和淋巴结状态等因素，确保了两组患者的基线特征可比。

为了监测病情变化，所有患者均接受年度颈部超声检查和半年期甲状腺球蛋白检测。研究的主要终点是5年结构无复发生存率，定义为无结构性的局部区域复发、远处转移或甲状腺癌相关死亡。经过长达6.7年的中位随访期，研究团队获得了令人振奋的结果。

研究采用的主要技术方法包括：多中心随机对照试验设计、分层随机化分组、意向性治疗分析、定期颈部超声监测、甲状腺球蛋白水平检测以及结构无复发生存率的统计评估。

Strengths（研究优势）

IoN试验的显著优势在于其大规模和实用性设计。该研究在33个中心招募了504名患者，是低危甲状腺癌领域规模最大的随机试验之一。试验的随机化过程考虑了关键预后因素，并采用意向性治疗分析，确保了内部有效性。此外，研究的纳入标准宽泛，涵盖了中低危谱系，甚至包括了pT3a和N1a状态的患者，这使得结果更贴近真实世界情况。随访方案明确，随访时间足够长，能够捕捉到这种缓慢进展疾病的大多数早期复发。使用结构无复发生存率这一临床意义明确的终点，而非生化复合终点，也更加合适。研究还考虑了患者为中心的结果，如生活质量和放射性碘治疗后的接触限制。总体而言，这些设计特点支持了在研究群体中不使用1.1 GBq放射性碘活性不会影响疾病控制的结论。

Methodological limitations（方法学局限性）

尽管IoN试验有其优势，但一些局限性影响了我们对结果的解读。首先，尚不清楚试验是否排除了具有中高危特征的患者，如血管侵犯、较大淋巴结转移灶、多灶性"双侧"疾病或侧颈淋巴结转移。一些亚组，如pT3a、N1a患者、21岁以下患者和嗜酸细胞瘤组织学患者代表性不足。尽管这些患者符合入选条件，但数量太少，无法得出有意义的结论。例如，整个队列中只有46名患者有pT3/3a肿瘤，47名有N1a疾病。这使得难以获得统计学可靠的结果，特别是在观察复发率时。值得注意的是，对于较大肿瘤和/或淋巴结转移的情况，建议采用辅助放射性碘治疗而非单纯的残留消融。在这种情况下，推荐使用更高活性（即3.7-5.55 GBq）而非1.11 GBq。总而言之，在接受或未接受放射性碘治疗的高危特征患者中观察到相似的复发率可能并不令人惊讶，因为1.11 GBq的碘-131不足以向癌细胞提供适当的剂量（即治疗不足）。另一个局限性是总体复发率较低（504人中有17人，约3.4%）。亚组复发率的置信区间较宽，可能遗漏高危亚组的真实差异。

Endpoint definitions（终点定义）

根据试验定义，无复发生存意味着无确认的结构性疾病，但"结构性复发"的具体标准在出版物中未完全概述。大多数监测依赖于超声检查，发现如淋巴结大于10毫米或"恶性外观"会导致进一步调查。然而，超声和细胞学结果的解读在不同中心可能存在差异。没有标准的影像和细胞学审查方案，评估结果时可能存在变异性。首先，基线时未检测到小淋巴结中的微转移，尤其是在N1a病例中，使得难以区分持续性亚厘米淋巴结疾病与真实复发。其次，试验也未明确影像学上"甲状腺床复发"的定义，这很棘手，因为难以区分残留组织与肿瘤。这种不明确性降低了无复发生存作为终点的可靠性。

Biomarker reporting（生物标志物报告）

尽管研究分析了随访期间未刺激甲状腺球蛋白水平高于2 ng/mL的情况，但关于基线刺激后甲状腺球蛋白仅提供了概括性陈述。出版物未包含组间基线刺激后甲状腺球蛋白值的数值比较；仅指出高甲状腺球蛋白特征在非放射性碘组中并不更常见。没有实际数值或分布，难以确定随机化是否有效平衡了这一重要的初始风险因素。令人惊讶的是，消融组中一些患者的消融前非刺激甲状腺球蛋白值高达70.2 ng/mL，这引发了对这些患者是否应被随机分配到非消融组与消融组，或者如此高的甲状腺球蛋白值是否需要更高活性的辅助放射性碘治疗的疑问。值得注意的是，未刺激甲状腺球蛋白高于2 ng/mL的敏感性约为56%，假阳性率为11%，凸显了其作为复发唯一标志物的可靠性有限。然而，未提供刺激后甲状腺球蛋白值的数据来评估该指标的敏感性和假阳性率。

TSH suppression strategy（TSH抑制策略）

在IoN试验期间，所有患者无论风险状态如何，均接受完全TSH抑制（目标低于0.1 mU/L）长达五年，这是当时英国的标准做法。然而，当前基于风险的管理通常仅在高危病例中采用强TSH抑制，在不确定或优秀反应者中维持正常TSH水平。如今对所有人维持相同水平的过度抑制被认为过于激进，可能造成伤害而无明确益处。慢性医源性甲状腺毒症与已知风险相关，包括心房颤动、骨质疏松和心血管问题。IoN研究提出了抑制可能导致不良事件的担忧，因为放射性碘组发生了三例致命性心肌梗死，观察组发生了一例。因此，强制过度抑制的决定限制了结果应用于当前实践的程度，目前的ATA 2025指南对TSH值的控制较不严格。

Clinical practice implications（临床实践意义）

根据IoN的发现，对于精心选择治疗的低危患者，可能不需要常规放射性碘治疗。对于典型pT1-T2 N0/Nx肿瘤且无令人担忧特征的患者，不使用消融并未影响5年无复发生存率。这支持了当前趋势和近期ATA指南关于减少低危分化型甲状腺癌治疗的导向。然而，试验也表明高危组需要个体化考虑。在IoN中，pT3a和N1a肿瘤的复发率远高（9-13%），无论是否接受放射性碘治疗，表明其存在内在风险。研究规模太小，无法比较这些亚组，因此不清楚对于T3a或N1a病例省略放射性碘是否同样有效，或者这些患者仅因使用1.1 GBq的残留消融放射性碘活性而治疗不足。在获得更多数据之前，临床医生应非常谨慎地对这些患者排除放射性碘治疗。同样，嗜酸细胞（Hürthle细胞）癌也构成挑战。虽然新的ATA指南对考虑这些变异体使用放射性碘相对中立，但IoN仅包括少量嗜酸细胞病例，这仍是一个有争议的领域。通过严格监测避免放射性碘至关重要。在IoN中，几乎所有的复发都是通过随访超声的影像学异常发现的，突出了对未消融患者进行细致影像学检查的必要性，甚至需要更加谨慎。这一点尤其重要，因为仅靠甲状腺球蛋白漏掉了近一半的复发。如前所述，尚不清楚刺激后或高灵敏度甲状腺球蛋白检测是否能改善复发检测，而更好地选择甲状腺球蛋白阈值肯定会提高生物标志物的敏感性和阴性预测值。值得注意的是，如果在日常实践中采用IoN方案，应在采取"无放射性碘方法"前进行基线术后颈部超声和甲状腺球蛋白测量（如果尚未进行，最好采用TSH刺激或非刺激高灵敏度甲状腺球蛋白检测）。

IoN试验有力地证明，对于低危分化型甲状腺癌（pT1-T2, N0/Nx）患者，术后可安全省略放射性碘消融治疗，其5年结构无复发生存率非劣效于放射性碘治疗组，支持治疗降阶梯策略。该研究的关键优势包括：大规模随机设计、预后因素分层和意向性治疗分析；广泛纳入低至中低危病例；捕获早期复发的长中位随访期；临床意义明确的结构无复发生存终点；以及考虑患者为中心的结果，如生活质量和放射性碘治疗后限制。另一方面，主要局限性包括：高危特征患者代表不足或可能被排除，限制了亚组分析；总体复发率低导致置信区间宽，可能遗漏差异；使用低活性放射性碘可能对辅助治疗需求不足；结构性复发定义不明确，超声/细胞学评估存在变异性；基线刺激后甲状腺球蛋白值报告不完整；以及统一的激进TSH抑制与当前风险分层指南不一致，可能导致不良事件。最后，英国1.1 GBq放射性碘治疗相关的住院隔离重大成本可能不适用于门诊给药为标准的环境（如美国），因此报告的经济考虑无法转化到不同的医疗系统。总之，虽然IoN推动了低危患者采用警惕性监测下的侵袭性较小的管理策略，但对中危亚组需谨慎，强调需要个性化方法、改进方案以及进一步试验以解决不确定性。

这项研究为甲状腺癌的精准治疗提供了重要循证医学证据，标志着甲状腺癌管理理念从"一刀切"向个体化、风险适应型治疗转变的关键一步。然而，正如研究者所指出的，对于中高危患者群体，仍需更大规模的研究来明确最佳治疗策略。未来研究应着重于优化风险分层工具、明确各亚组患者的治疗阈值，并探索更精准的生物标志物来指导临床决策。