通过计算机模拟（in silico）研究黄连素（coptisine）对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）相关病理过程的抑制机制：一种机制层面的见解

《In Silico Pharmacology》：In silico decoding strategic pathways inhibition by coptisine for halting Alzheimer’s pathology: a mechanistic insight

　　阿尔茨海默病（AD）病理涉及胆碱能失调、β/γ-分泌酶介导的Aβ沉积及tau蛋白过度磷酸化。本文通过分子对接研究，发现黄连素可抑制AChE、BACE1、γ-分泌酶、GSK3β及DKK1-LRP6五个关键靶点，作为潜在多靶点治疗药物，但其疗效需进一步临床验证。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种具有多种神经病理学特征的脑部疾病，由于治疗选择有限，已成为全球性的重大健康问题。由于乙酰胆碱酯酶（AChE）活性增加导致突触中乙酰胆碱（ACh）水平下降，从而引发胆碱能功能障碍，这是推动AD进展的主要因素之一。AChE还会加速β-淀粉样蛋白（Aβ）的形成，并导致脑内淀粉样斑块的沉积。β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）的连续切割产生Aβ，这些斑块的毒性会引发严重的脑损伤。神经纤维缠结（NFTs）是由于糖原合成酶激酶3β（GSK3β）上调以及Dickkopf-1和低密度脂蛋白受体相关蛋白6（DKK1-LRP6）相互作用导致Wnt信号通路下调，进而引起tau蛋白过度磷酸化而引发的神经元损伤，这是AD的主要病理事件。近期研究越来越多地关注针对淀粉样病变、tau病变和胆碱能通路作为缓解AD病理的治疗策略。我们通过计算机模拟研究发现，具有显著药理活性的生物碱——黄连碱（coptisine）具有神经保护作用。同时抑制AD发病机制中的关键靶点，如AChE、β-分泌酶（BACE1）、γ-分泌酶、GSK3β以及DKK1-LRP6相互作用，可能是治疗AD的有效方法。本文报告了通过分子对接研究证实黄连碱能够抑制这五个主要靶点，并提出其作为潜在的多靶点药物在阻止AD病理发展中的重要作用。此外，基于化学信息学预测值和黄连碱与已知抑制剂的药代动力学分析进一步增强了其改善AD症状的可能性。然而，为了验证黄连碱作为抗AD药物的有效性，仍需进行包括临床前和临床研究在内的全面研究，以评估其安全性和疗效。