突破技术瓶颈：干细胞移植与GLP-1受体激动剂在难治性低血糖和早期T1D管理中的新策略

《Info Diabetologie》：Schwere Hypoglyk?mie – ein ungel?stes Problem

　　尽管连续葡萄糖监测(CGM)和闭环胰岛素输注系统广泛应用，严重低血糖仍是部分T1D患者面临的临床难题。本文探讨了胰岛细胞移植与干细胞疗法Zimislecel在恢复血糖稳态的突破，同时分析了GLP-1-RA在早期T1D干预中保护β细胞功能的潜力，为超越传统技术局限提供了新方向。

　　

对于许多依赖胰岛素治疗的1型糖尿病（T1D）患者来说，严重低血糖就像一把悬在头顶的达摩克利斯之剑，即使采用了最先进的连续葡萄糖监测（CGM, Continuous Glucose Monitoring）技术和混合闭环胰岛素输注系统，这个问题依然顽固存在。这些技术通过实时警报和自动暂停胰岛素输注，显著减少了低血糖事件的发生率，但研究如HypoDE以及近期在线调查显示，仍有相当比例的患者无法达到血糖目标，并经历严重低血糖事件。更令人担忧的是，常用的CGM指标——低于范围时间（TBR, Time Below Range）——被证明并不能有效预测未来严重低血糖的发生，这凸显了当前糖尿病管理技术的局限性以及开发全新治疗策略的紧迫性。

为什么技术手段无法彻底解决所有患者的低血糖问题？是否存在能够更根本地恢复人体血糖自然调节能力的疗法？针对这些挑战，研究人员将目光投向了细胞替代疗法和药物干预新途径，相关进展发表在《Info Diabetologie》杂志上，为超越纯技术依赖的糖尿病管理带来了希望。

为了探索这些新的可能性，研究人员主要运用了几项关键技术：首先是临床队列分析和在线问卷调查，用于评估T1D患者群体中严重低血糖的真实发生率和现有技术（如CGM）的局限；其次是胰岛细胞移植技术，包括从捐献胰腺中分离功能性β细胞并通过门静脉灌注到患者体内；第三是基于干细胞技术的同种异体胰岛细胞疗法（如Zimislecel）的开发和临床试验；最后是针对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1-RA）在早期T1D患者中进行的干预性研究，以评估其对外源性胰岛素需求和内源性胰岛素分泌的影响。

Jenseits der Technik (超越技术)

本部分指出，尽管CGM和闭环系统能降低低血糖发生率，但HypoDE研究[1]和一项针对成年T1D患者的在线调查[2]证实，严重低血糖仍是一个未解难题。调查显示15.5%的受访者报告有严重低血糖事件，16.0%通过CGM检测到2级低血糖事件。Canha等人的研究[3]进一步表明，CGM系统测量的TBR对于预测严重低血糖并不适用，这强调了开发新治疗方法的必要性。

Schwere Hypoglyk?mie-ein ungel?stes Problem (严重低血糖——一个未解决的问题)

这部分介绍了传统技术之外的解决方案。英国纽卡斯尔大学的James Shaw教授提出了胰岛移植作为一种能够使糖尿病患者血糖正常化的方法。虽然整个胰腺移植需要再次手术和终身免疫抑制，但只移植胰岛素生成β细胞更为可行。英国已成为首个拥有国家医疗服务体系资助的胰岛细胞移植项目的国家[4]。此外，基于干细胞的同种异体胰岛细胞疗法Zimislecel进一步简化了流程。一项初步试点研究[5]显示，12名T1D患者在接受Zimislecel输注后，均未再发生低血糖事件，且HbA_1c（糖化血红蛋白）均低于7%，其中10人在一年后仍不需要外源性胰岛素。

Inkretinmimetika (肠促胰岛素类似物)

这部分探讨了GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）受体激动剂在T1D治疗中的潜在新途径。虽然这些药物目前在欧盟未被批准用于T1D，但美国已出现超说明书使用的情况。芬兰奥卢大学的Riitta Veijola博士指出，GLP-1-RA在超重T1D儿童中可能有益。此外，在T1D早期阶段使用GLP-1-RA（如司美格鲁肽）以维持内源性胰岛素分泌也是一个有前景的方向。一项针对10名新诊断T1D成年人的研究[2]表明，在诊断后三个月内开始司美格鲁肽治疗，使所有患者停用了餐时胰岛素，其中7人还停用了基础胰岛素。美国华盛顿大学的Petter Bjornstad博士鉴于胰岛素疗法的局限性（如低血糖），也支持对此进行进一步研究。

综上所述，当前研究得出的主要结论是，单纯依赖血糖监测和胰岛素输注技术无法完全消除部分T1D患者的严重低血糖风险。胰岛细胞移植和新兴的干细胞衍生疗法（如Zimislecel）代表了细胞替代疗法的重大进步，能够有效恢复患者的血糖生理调节功能，甚至使其摆脱对外源性胰岛素的依赖。同时，将GLP-1受体激动剂的应用前移至T1D的早期阶段，显示出保护残存β细胞功能、减少甚至停用外源性胰岛素的巨大潜力。这些研究的重要意义在于突破了传统糖尿病管理中以技术为中心的框架，转向旨在修复或保护胰岛β细胞功能的根本性治疗策略，为攻克严重低血糖这一临床难题提供了多元化、更具前景的新路径。这些发现发表在《Info Diabetologie》上，标志着T1D治疗理念正在发生深刻演变。