综述：快速眼动睡眠中的神经回路与情绪处理

《Frontiers in Psychiatry》：Neural circuits and emotional processing in rapid eye movement sleep

　　哺乳动物REM睡眠由顶叶皮层、视皮层及下丘脑MCH神经元等调控，其神经环路涉及皮层-脑干-下丘脑分布式网络，并影响情绪调节与恐惧记忆处理。当前研究聚焦于REM睡眠的亚态划分、关键脑区功能异质性及临床转化挑战，需进一步解析皮层-脑干协同机制与theta振荡的因果关联。

　　
哺乳动物睡眠由非快速眼动睡眠（NREMS）和快速眼动睡眠（REMS）组成，两者分别占睡眠总时长的75%和25%。REMS以脑电波中低振幅、高频率的θ振荡为特征，伴随肌肉张力消失、快速眼球运动和呼吸急促。尽管REMS在进化中高度保守，但其神经调控机制及与精神疾病的关联仍不明确。近年来，通过光遗传学、化学遗传学和钙成像等技术，研究者逐步揭示了REMS的调控网络及其对情绪的影响。

### 一、REMS的神经调控网络
#### 1. 大脑皮层的整合作用
REMS的调控涉及多个皮质区域。视觉皮层和 retrosplenial cortex（RSC）在REMS转换中起关键作用：RSC的表层神经元在REMS初期被激活，而深层神经元在睡眠后期参与维持REMS状态。实验表明，抑制RSC神经元会导致REMS缩短，而激活则延长其持续时间。此外，前额叶皮层（尤其是medial prefrontal cortex，mPFC）的兴奋性神经元通过投射到下丘脑外侧核（LH）调控REMS的起始和维持。例如，激活mPFC神经元可促进NREMS向REMS的过渡，并通过释放黑色素细胞刺激素（MCH）增强LH神经元活性，从而延长REMS。相反，抑制mPFC神经元会减少θ振荡并缩短REMS时长。

#### 2. 脑干的核心地位
脑干是REMS生成的核心区域，包含多个功能明确的亚核：
- **外侧下橄榄核（LDT）和下橄榄核（PPT）**：这些胆碱能神经元集群通过释放乙酰胆碱激活皮层和脑干其他区域，促进REMS的起始和维持。光遗传学证实，LDT/PPT的激活可诱导NREMS向REMS转换。
- **后脑干（sublaterodorsal nucleus, SLD）**：SLD的谷氨酸能神经元通过正反馈环路（与下丘脑orexin神经元和脑干副交感核协同）维持REMS的稳定性。抑制SLD神经元会导致肌肉张力异常（类似快速眼动睡眠障碍，RBD）。
- **腹外侧视前区（vlPAG）**：GABA能神经元通过抑制运动神经元维持肌肉松弛，其活性在REMS中显著降低，而REMS终止时则增强。
- **中脑腹外侧髓质（vmM）**：GABA能神经元通过抑制运动神经元防止肌肉抽搐，其功能异常可能导致RBD。

#### 3. 下丘脑的整合调控
下丘脑通过多种机制调控REMS：
- **外侧下丘脑（LH）**：包含MCH神经元和orexin神经元，两者均通过抑制vlPAG神经元促进肌肉松弛。其中，MCH神经元通过抑制蓝斑核（LC）的去甲肾上腺素能神经元间接调控REMS。
- **视前区（POA）**：GABA能神经元通过抑制组胺能神经元（位于腹外侧视前区，vmPAG上游）延长睡眠时间。
- **间核（entopeduncular nucleus, EP）**：分泌somatostatin的EP神经元通过激活外侧海马体（LHb）的谷氨酸能神经元促进REMS。

#### 4. 其他脑区的协同作用
- **内侧海马体（DG）和杏仁核（BLA）**：REMS期间，海马体通过θ振荡整合记忆，而杏仁核的过度活跃可能加剧焦虑症状。临床发现抑郁症患者REMS密度（快速眼动期占比）升高，而恐惧记忆的巩固则依赖海马体与皮层（如 infralimbic cortex）的协同。
- **嗅觉 bulb**：腺苷受体（A2A）的激活抑制REMS，而大麻素受体（CB1）的激活则延长REMS。
- **小脑和基底神经节**：通过调节运动皮层的抑制性信号参与REMS的维持。

### 二、REMS与情绪调节的分子机制
#### 1. 焦虑的病理关联
REMS缺失（REMSD）通过多种途径加剧焦虑：
- **炎症反应**：REMSD导致前额叶皮层和小胶质细胞激活，触发NF-κB等炎症通路，释放促炎因子（如IL-1β）。
- **神经递质失衡**：杏仁核的5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）水平升高，而前额叶的BDNF（脑源性神经营养因子）水平下降，形成负反馈环路。
- **恐惧记忆强化**：REMSD削弱海马体-皮层信息传递，使恐惧记忆通过外侧海马体（LHb）过度固化。例如，抑制LHb谷氨酸能神经元可阻断REMSD诱发的焦虑行为。

#### 2. 抑郁的昼夜节律影响
抑郁症患者常出现REMS节律紊乱：
- **latency（潜伏期）缩短**：抑郁症早期患者REMS潜伏期显著降低，提示情绪调节系统的异常激活。
- **theta振荡功率异常**：前额叶和杏仁核的θ振荡相位同步性降低，导致情绪调节网络（如mPFC-海马体-杏仁核轴）功能失调。
- **治疗潜力**：增加REMS时长可通过激活mPFC神经元和抑制RMTg（终止REMS的脑区）的GABA能神经元改善抑郁症状。临床研究发现，抑郁症患者的REMS在睡眠第2周期后显著增加，可能与HPA轴过度激活有关。

#### 3. 恐惧记忆的巩固与消除
REMS通过θ振荡实现恐惧记忆的双向调控：
- **巩固阶段**：REMS期间杏仁核与海马体的θ振荡耦合增强，促进创伤记忆的神经编码。抑制海马体快振荡（10-20 Hz）可阻断恐惧记忆巩固。
- **消除阶段**：前额叶皮层的抑制性神经元（如VIP神经元）在REMS后期激活，通过抑制杏仁核-海马体连接抑制恐惧泛化。光遗传学实验证实，抑制前额叶-海马轴神经元可增强恐惧记忆的消退。

### 三、未来研究方向
1. **皮质-脑干的动态交互**：需明确皮层（如RSC）如何通过脑干核团（如LDT/SLD）实现REMS调控的时序性，例如RSC的表层神经元是否直接投射至LDT/PPT。
2. **REMS亚阶段的精准调控**：区分qREMS（低运动）和aREMS（高运动）的神经机制，尤其是视觉皮层在aREMS中的特异性激活模式。
3. **跨物种模型验证**：需通过猕猴等近缘物种实验验证鼠类模型中发现的皮质-脑干环路是否保守。
4. **闭环调控技术**：开发基于脑电θ振荡的实时神经调控系统，例如通过监测前额叶-杏仁核连接的振荡相位，动态抑制或激活特定脑区。
5. **病理机制的异质性**：抑郁症和PTSD患者REMS异常的分子机制存在显著差异，需通过多组学分析（如代谢组-转录组联合）揭示其特异性靶点。

### 四、临床转化挑战
- **神经调控精度**：光遗传学在动物中可实现单细胞级调控，但人类应用需解决信号传递的深度和方向性问题。
- **生物标志物开发**：REMS特征（如theta振荡功率、潜伏期）与脑结构（如杏仁核灰质密度）的关联性研究可为精准诊断提供依据。
- **伦理与安全**：针对SLD或RMTg的深部脑刺激需平衡疗效与运动功能风险，特别是对帕金森病合并RBD患者。

当前研究揭示REMS通过整合多脑区信息实现情绪稳态的动态平衡，其异常既是神经精神疾病的症状表现，也是潜在的治疗靶点。未来需结合分子影像（如CRhbp荧光标记）和人工智能模型（如θ振荡解码算法），建立从基础发现到临床干预的完整链条。