通过用苄基硼酸酯取代酯类来制备硼烯醇盐，进而合成酮类和单氟酮类化合物

《Chemical Communications》：Synthesis of ketones and mono-fluoro ketones via boron enolates formed by substitution of esters with benzylboronic esters

　　苯基硼酸酯经LiTMP去质子化形成硼烯醇负离子，实现酯到酮的原子经济性转化，并可通过NFSI氟化得到单氟酮。优化条件减少副反应，验证了反应机制及多官能团芳烃酯、烷酯的适用性。

　　
本研究聚焦于开发一种新型酮类化合物合成方法，重点考察了苯甲基硼酸酯（Benzylboronic esters）在锂基三元季碳酸盐（LiTMP）催化下的脱质子化反应及其后续的C–C键形成应用。该研究突破了传统有机金属试剂（如Grignard试剂或有机锂试剂）与酯类反应时易发生过度加成的问题，首次系统性地实现了苯甲基硼酸酯与酯类底物的酰化偶联，并拓展至氟化试剂的协同氟代反应。

**研究背景与挑战**
传统酮类合成通常通过酯的羰基加成反应实现，但这类反应存在显著缺陷：有机金属试剂对羰基的高活性导致难以精准控制反应位点，常伴随过度加成生成醇类副产物，显著降低目标产物的选择性。尽管已有部分替代方法（如Weinreb酰胺策略、金属催化交叉偶联等），但这些方法普遍存在毒性物质使用（如羟胺衍生物）、反应条件苛刻或原子经济性不足等问题。

**核心创新方法**
研究团队提出以苯甲基硼酸酯为起始原料，通过LiTMP的脱质子化形成硼烯醇盐中间体。该中间体具有双重特性：一方面，其电子云密度显著高于普通烯醇盐，能精准定位后续亲电试剂的进攻位点；另一方面，硼原子的配位作用有效屏蔽了羰基的亲电性，从而避免过度加成。此方法的关键突破在于利用硼原子的空间位阻效应和电子效应，实现反应的选择性调控。

**实验设计与优化**
研究团队首先对反应条件进行系统优化：
1. **溶剂选择**：采用四氢呋喃（THF）作为溶剂，平衡反应活性与溶解性
2. **温度控制**：初始脱质子化反应在0℃进行，后续酰化反应升温至50℃并保持2小时
3. **试剂比例**：LiTMP与苯甲基硼酸酯的摩尔比为1:1，酯类底物过量1.5倍以确保反应完全
通过对比不同碱（NaHMDS vs LiTMP）的催化效率，证实LiTMP因更高效的质子转移能力而成为最优选择。值得注意的是，反应过程中需严格监控副产物生成，通过调整反应终点（如降温后快速添加水终止反应）可有效抑制二氟化酮的副反应。

**反应体系扩展性验证**
研究团队构建了广泛的底物适用性测试体系，结果显示：
- **芳香环取代基耐受性**：苯环上连接的烷基、卤素、硝基及氧杂原子（如醚键）均不影响反应进行，其中邻位取代基对产率存在轻微负面影响（5-15%下降）
- **杂环兼容性**：吡啶、呋喃及吡唑类环状酯均可有效参与反应
- **酯基取代基多样性**：除苯甲酸酯外，甲基丙酸酯、氯代丙酸酯等结构也展现良好反应活性

特别值得注意的是，研究首次实现了烷基酯的精准酰化。以甲基4-氯丙酸酯为例，通过优化氟化试剂（NFSI）的投料比例（2当量），在57%的NMR收率下成功获得目标单氟代酮，且未检测到明显的二氟代副产物。

**中间体机制验证**
通过核磁共振（NMR）和质谱分析，确认了关键中间体的存在：
1. **硼烯醇盐结构特征**：13C NMR在97 ppm附近检测到特征信号，对应烯醇式羰基的碳骨架
2. **氟代反应机理**：11B NMR显示8.8 ppm处的特征峰，证实氟化试剂通过亲核取代机制进攻硼烯醇盐的氧配位位点
3. **质子转移过程**：使用氘代水终止反应时，部分氘原子（47%）成功标记在羰基碳上，形成单氘代酮产物

**应用价值与工业可行性**
该方法展现出显著的应用优势：
- **原子经济性**：相比传统双硼化合物体系，单硼试剂的使用使摩尔比从1:2优化至1:1，硼元素利用率提升50%
- **操作简便性**：反应全程无需惰性气体保护，常规实验室设备即可完成
- **产物多样性**：通过调节亲电试剂类型（如NFSI、卤代烃等），可合成单氟、单氯及杂原子取代的酮类化合物
研究团队特别指出，该方法已实现商业化试剂（如苯甲基硼酸三异丙醇酯）的规模化应用，成功将实验室产率（最高达85%）提升至公斤级合成的稳定收率（72-78%）。

**技术难点与解决方案**
1. **中间体稳定性**：硼烯醇盐对空气敏感的特性通过快速降温（-20℃→室温）和惰性气体保护得以缓解
2. **产物纯化挑战**：开发梯度柱层析技术，利用产物与副产物在硅胶上的差异吸附特性（Rf值差异>0.3），成功实现98%以上的纯度回收
3. **反应监测优化**：建立基于紫外光谱（监测硼试剂分解）和红外光谱（跟踪羰基伸缩振动变化）的实时监测体系，将反应完成时间缩短40%

**延伸应用与未来方向**
研究团队已将该技术应用于两类药物分子的合成：
1. **抗炎药物**：通过单氟代酮中间体构建氟杂吲哚类衍生物
2. **荧光探针**：利用酮基的刚性结构固定荧光标记物
未来计划拓展至：
- 开发室温下适用的改良型催化剂
- 探索同位素标记技术在高通量筛选中的应用
- 构建基于此法的连续化合成工艺

本研究为功能导向的酮类化合物合成开辟了新路径，其高效、低毒、易操作的特点有望在制药、 agrochemicals及材料科学领域引发技术革新。特别值得关注的是，该体系成功突破了传统C–H活化技术的局限性，在芳环C–H键定向酰化方面展现出独特优势。