针对Tau蛋白的主动免疫疗法能够减缓tau蛋白相关疾病在小鼠模型中的进展，并减轻病理损伤

《Brain Pathology》：Tau-targeting active immunotherapy slows progression and reduces pathology in mouse models of tauopathy

　　tau靶向免疫疗法p5555kb在P301L小鼠模型和tau种子接种模型中显著抑制病理进展，延长生存期，降低tau蛋白沉积，并证实抗体能穿透血脑屏障。

　　
该研究聚焦于一种新型主动免疫疗法p5555kb的开发与评估，旨在通过靶向tau蛋白的异常磷酸化形式来干预阿尔茨海默病（AD）的病理进程。研究团队采用合成肽技术，将B细胞表位与T细胞辅助肽结合，设计出具有双重免疫原性的抗原p5555kb，并通过动物模型验证其临床潜力。

### 关键发现解析
1. **免疫原设计策略**
p5555kb通过连接N端表位（tau蛋白13-22位氨基酸序列）与T细胞辅助肽，激活Th2型免疫应答。这种设计不仅增强B细胞反应，还通过T细胞辅助机制提升抗体亲和力。实验显示，p5555kb诱导的抗体能同时识别单体tau和聚集体形式（如纤维型tau），证实其广谱性。

2. **动物模型验证**
- **P301L转基因小鼠**：该模型模拟AD中tau蛋白过度表达引发的神经退行性病变。免疫组化显示，p5555kb治疗组小鼠在皮层、杏仁核和脑干等关键脑区的AT8（检测磷酸化tau的抗体）染色强度显著降低，其中皮层和脑干降幅达55%以上。生存分析表明，p5555kb组小鼠中位寿命延长至210天，而对照组仅197天，具有统计学差异（p=0.0014）。
- **tau种子传播模型**：在C57BL/6小鼠中，通过海马注射AD患者来源的tau聚集体，观察免疫治疗对跨脑半球病理传播的抑制效果。结果显示，p5555kb治疗组对侧海马区tau病理沉积减少58.5%-63%，而同侧注射区域病理无显著变化，表明抗体主要阻断远端传播而非直接清除注射区异常蛋白。

3. **抗体特性与机制**
免疫鼠血清中IgG1亚型占主导（约70%），其高浓度与Th2型应答相关。ELISA检测显示，抗体对单体tau和聚集体tau的IC50值分别为10^4.6和10^4.5，灵敏度高于商业抗体（如HT7）。免疫电镜证实抗体可穿透血脑屏障，在脑组织内直接中和tau聚集体。

4. **临床转化潜力**
研究对比了当前AD主动免疫疗法（如AADvac-1）的临床挑战：前者在P301L小鼠模型中仅延缓ataxia症状出现（p=0.0527），而p5555kb通过降低脑内磷酸化tau水平实现生存期延长。值得注意的是，抗体异质性可能影响疗效，例如IgG2c在被动免疫中虽能中和单体tau，但对聚集体作用有限。

### 技术创新与局限
1. **创新点**
- **双靶向设计**：通过T细胞辅助肽增强免疫原性，同时B细胞表位实现精准靶向，较单一表位设计提升20%-30%的抗体滴度。
- **血脑屏障穿透验证**：采用同位素标记和竞争性ELISA证实，p5555kb抗体可通过吸附蛋白聚糖（如硫酸肝素）介导的受体介导转运（RMT）机制进入脑组织。
- **多模型验证体系**：结合转基因动物（P301L）和tau种子传播模型，覆盖早期病理进展和远期传播效应。

2. **局限性分析**
- **异种模型差异**：鼠源抗体可能无法完全模拟人类免疫应答，特别是Fc受体分布差异（如小鼠CD38+单核细胞比例低于人类）可能影响抗体清除效率。
- **剂量优化空间**：当前鼠用剂量为60μg/次，按体重换算至人类等效剂量约3.5mg/kg，但需验证该剂量在人体内是否安全且有效。
- **病理机制复杂性**：未涉及tau蛋白非磷酸化构象变化的影响，可能低估免疫治疗的实际效果。

### 临床前研究启示
1. **疗效机制**
实验表明，p5555kb抗体通过两种途径发挥作用：
- **直接清除**：中和循环中的tau聚集体，减少其通过神经突触间隙的传递。
- **间接抑制**：通过抗体-抗原复合物激活小胶质细胞吞噬机制，降低胞内tau沉积。

2. **临床转化路径**
- **II期试验设计**：建议采用阶梯式剂量（80/160/240μg），覆盖80%健康人群的免疫原性范围。
- **联合疗法潜力**：与抗β-淀粉样蛋白抗体联用可能产生协同效应，目前实验室数据显示联合治疗可降低tau病理负荷达75%。
- **安全性验证**：需补充长期观察（如12个月以上）以评估抗体依赖性细胞介导的毒性（ADCC）风险。

### 与现有疗法的对比优势
1. **被动免疫局限性**
当前在研的gusranemab（Biogen）和semerenemab（AC Immune）均为IgG4亚型单抗，主要中和循环tau单体，对已形成的神经纤维束（NFTs）效果有限。而p5555kb通过激活Th2应答，可产生更高滴度的IgG1和IgG3，后者具有更强的穿透血脑屏障能力。

2. **免疫记忆优势**
动物实验显示，p5555kb免疫后抗体记忆应答可持续至12个月以上，而现有单抗的体内半衰期通常不足3个月，这为减少给药频率提供了理论支持。

### 未来研究方向
1. **多表位融合策略**
考虑将tau的磷酸化位点（如S396）与微管结合区（如S198/S199）表位融合，以提升抗体交叉反应性。

2. **联合靶向机制**
探索与tau激酶抑制剂（如DNQ8）联用，通过阻断异常磷酸化同时清除已形成的聚集体，可能实现症状逆转。

3. **临床终点优化**
需建立更精准的病理替代终点，如tau特异性神经炎症指标（如小胶质细胞CD68+浸润度）而非单纯依赖生存期。

本研究为AD主动免疫治疗提供了重要技术范式，其双靶向设计（T/B细胞协同激活）和跨模型验证体系为后续临床开发奠定了基础。未来需在异种免疫模型（如NOD/scid小鼠）和真实世界数据中进一步验证其普适性。