2型糖尿病、认知功能与痴呆发病；从血浆蛋白质组中识别介导途径和生物标志物

《Journal of Neurochemistry》：Type 2 Diabetes Mellitus, Cognitive Performance, and Incident Dementia; Identifying Mediating Pathways and Biomarkers From the Plasma Proteome

　　认知功能与痴呆风险：2型糖尿病的蛋白质组学研究

　　
该研究基于英国生物银行（UK Biobank）的大型队列，系统探讨了2型糖尿病（T2DM）与认知功能下降及痴呆风险之间的关联机制。通过整合蛋白质组学数据与临床信息，研究团队揭示了炎症、氧化应激、血管生成及代谢通路等多因素在其中的作用，并提出了针对性干预方向。

### 一、研究背景与核心发现
T2DM患者普遍存在认知功能减退，且痴呆风险显著升高。现有研究多聚焦于单一生物标志物或病理机制，而该研究首次通过大规模蛋白质组学分析，系统性识别了T2DM影响认知及痴呆的潜在中间介质和调节因子。研究发现：
1. **认知与痴呆风险关联**：T2DM患者注意力（Hedges' g=-0.15）和加工速度（Hedges' g=-0.14）评分显著低于非糖尿病患者，15年痴呆发生率风险比（HR=2.13）达2.13倍。
2. **性别差异**：女性患者认知损害风险（HR=2.81）高于男性（HR=1.71），可能与女性更易受炎症因子影响有关。
3. **APOE ε4状态影响**：ε4携带者中T2DM的痴呆风险增幅（HR=2.54）较非携带者（HR=1.28）更显著，提示基因型与代谢疾病的交互作用。
4. **年龄分层效应**：65岁以下人群的T2DM痴呆风险（HR=3.77）是65岁以上人群（HR=1.73）的2.19倍，可能与年轻群体血管并发症更易累及脑区相关。

### 二、关键机制解析
#### （一）蛋白质组学特征
1. **显著失调的蛋白质**：
- **炎症相关**：CCL20（趋化因子）和TNF（肿瘤坏死因子）等230个蛋白在T2DM中表达异常，涉及补体/凝血级联反应（如C9蛋白升高）、JAK-STAT通路（如GFAP蛋白）及IL-17信号轴。
- **血管生成调控**：AMOT（血管生成抑制因子）表达升高，而PLXNB2（血管生成促进因子）和VCAN（ versican）表达下降，形成抗血管生成网络。
- **代谢异常**：ADIPOQ（脂肪因子）和GDF15（生长分化因子）等代谢相关蛋白表达改变，提示能量代谢紊乱可能加剧神经退行性变。

2. **性别特异性机制**：
- **男性**：以JAK-STAT通路（如CTF1蛋白）和PI3K-Akt通路（如MMP3蛋白）为核心，涉及免疫细胞浸润和血管稳态调节。
- **女性**：IL-17信号通路（如GDF15蛋白）和补体级联反应（如SELE蛋白）更为显著，可能与雌激素介导的神经保护差异有关。

#### （二）中介与调节效应
1. **中介效应（Mediation）**：
- **认知功能下降**：CCL20（中介效应值最大）通过促炎作用损害注意力；SELE（选择素）表达下降导致血脑屏障通透性增加。
- **痴呆发生**：GFAP（AUC=0.71）和NEFL（AUC=0.71）作为关键生物标志物，与神经胶质细胞活化及轴突损伤直接相关。

2. **调节效应（Moderation）**：
- **胆固醇代谢**：APOE（ε4携带者风险更高）和LDLR（低密度脂蛋白受体）通过调节脂质代谢影响痴呆风险。
- **氧化应激调控**：GSTA1（谷胱甘肽S-转移酶A1）和SERPINF2（纤溶酶原激活物抑制物2）等抗氧化蛋白表达变化可放大或缓冲T2DM对认知的损害。

3. **中介-调节协同效应**：
- JAK-STAT通路（如GFAP）既作为中介又受年龄和性别调节，提示通路活性随代谢状态变化而动态调整。
- APOE ε4携带者中，PCSK9（前蛋白转化酶PCSK9）和LCAT（磷脂酰胆固醇酰转移酶）的协同作用可能加剧血管内皮损伤。

### 三、创新性发现与临床启示
1. **神经炎症与血管并发症的交互作用**：
- 研究首次明确T2DM中补体系统（C9、CFH、CFI）的异常激活可能通过微血管病变间接导致认知衰退，这与传统认知（炎症→神经退行）形成补充。

2. **靶向治疗新思路**：
- **炎症通路**：抑制CCL20或IL-17信号可能延缓T2DM相关认知衰退。
- **血管生成调控**：上调AMOT或激活PLXNB2-Plexin-B2轴可能改善脑血流。
- **代谢干预**：联合调控APOE和LDLR水平或可降低ε4携带者的痴呆风险。

3. **分层干预策略**：
- **性别差异**：针对女性开发IL-17抑制剂，男性则聚焦JAK-STAT通路调控。
- **年龄分层**：65岁以下人群需优先干预血管内皮功能（如VCAN表达调控），而老年群体需加强抗氧化（GSTA1）和激素信号（GHR）管理。

### 四、研究局限与未来方向
1. **样本局限性**：
- UKB队列中白人占比超80%，未来需纳入更多种族人群验证机制普适性。
- 蛋白质检测仅覆盖基线数据，无法追踪动态变化。

2. **机制验证需求**：
- 需通过动物模型或离体实验验证关键蛋白（如GFAP、NEFL）的致病机制。
- 补体系统（如CFH）的功能性研究（如是否参与β淀粉样蛋白清除）尚未明确。

3. **预测模型优化**：
- 现有模型AUC=0.78，接近临床实用标准（0.8）。建议引入动态生物标志物（如HbA1c变化趋势）提升预测精度。
- 蛋白质组学与影像学（如MRI白质高信号）结合可能建立多模态诊断体系。

### 五、总结
该研究通过多组学整合揭示了T2DM影响认知及痴呆的多维度机制：早期阶段以血管生成障碍和神经炎症为主，后期伴随氧化应激和代谢紊乱。性别、基因型（APOE ε4）和年龄的异质性提示需开发个体化干预方案。未来应着重验证补体/凝血级联反应和JAK-STAT通路的靶向治疗潜力，同时拓展至动态蛋白质组学监测，以实现从风险预测到精准治疗的转化。