一项多中心、随机、对照的临床试验，评估冷冻保存的超厚人类羊膜在治疗复杂性糖尿病足溃疡中的应用

　　糖尿病足溃疡冷冻脐带膜联合标准护理治疗研究显示，冷冻脐带膜（cUC）组在50周时完全愈合率（77.1%）略高于标准护理（SOC）组（71.6%），但差异不显著（p=0.29）。两组 adverse event 率相近（89.8% vs 87.3%）。cUC 平均应用1.67次即可闭合伤口，且未增加并发症风险。

　　
糖尿病足溃疡（DFU）作为糖尿病最常见的并发症之一，不仅显著降低患者生活质量，还带来沉重的经济负担。近年来，随着组织工程学和再生医学的快速发展，生物活性材料在慢性伤口治疗中的应用备受关注。本研究聚焦于TTAX01/Neox 1K这种源自冷冻保存脐带膜的生物材料，通过多中心、随机对照试验评估其在复杂DFU中的安全性和有效性，为临床实践提供了重要参考。

### 研究背景与临床需求
全球糖尿病患病率持续攀升，国际糖尿病联盟数据显示2019年全球糖尿病患者已达4.63亿，预计到2045年将突破7亿。其中25%的糖尿病患者一生中至少会经历一次DFU，这类溃疡由于合并感染、缺血和神经病变等因素，5年死亡率高达31%-40%，且50%-70%的截肢案例与之相关。尽管常规治疗（SOC）包括清创、抗生素、减压等，但仍有55%的DFU无法愈合，尤其是深度达 Wagner 3-4级的复杂溃疡（暴露骨、肌腱、关节等），传统疗法效果有限。因此，探索新型生物材料辅助治疗成为研究热点。

### 研究设计与样本特征
该RCT纳入220例符合标准的DFU患者，随机分为cUC+SOC组（118例）和SOC组（102例）。患者基线特征相似：平均年龄57岁，80%为男性，88%合并周围神经病变，87%存在血管疾病，42%伴有慢性肾病。值得注意的是，本研究特别关注临床常被排除的复杂病例，包括38%的复发溃疡、53%的既往截肢史患者，以及46%的较大面积溃疡（>8cm2）。这种高异质性设计使研究结果更具现实意义。

### 关键干预措施
两组均接受SOC治疗，包括清创、骨切除术、伤口护理、减压和抗生素治疗。cUC组额外使用冷冻保存的脐带膜（厚度达1K层，含高浓度HC-HA/PTX3成分），通过缝线固定覆盖溃疡创面。研究允许最多4次间隔≥4周的应用，实际平均应用次数为1.67次（1-4次）。创新点在于严格把控感染控制：所有患者均进行病原体检测和针对性抗生素治疗，并发现在基线清创后，部分患者（cUC组8例，SOC组15例）通过缝合实现了创面部分闭合，这可能对最终愈合率产生重要影响。

### 主要研究结果
1. **愈合率对比**：26周时cUC组66.1%愈合，SOC组59.8%（p=0.40），未达显著差异；但至50周，cUC组愈合率提升至77.1%，SOC组为71.6%（p=0.29），显示生物材料可能具有延迟显效的长效性。
2. **应用剂量效应**：1次应用即有25.5%患者愈合，2次应用覆盖16.4%，单次应用组愈合时间中位数仅54天，提示材料具有显著的剂量依赖效应。
3. **并发症控制**：cUC组并发症发生率（7.6%）低于SOC组（12.7%），尽管未达统计学显著，但截肢率（5.1% vs 4.9%）和主要不良事件（AE）发生率（89.8% vs 87.3%）均显示生物材料可能具有风险修饰作用。

### 创新性与临床意义
1. **填补研究空白**：首次在复杂DFU（暴露骨/肌腱）中开展cUC的RCT研究，突破以往临床试验排除标准（如肾衰竭、神经病变），为高危患者提供治疗选择。
2. **材料特性验证**：冷冻保存技术保留了脐带膜中HC-HA/PTX3成分，该物质通过抑制炎症反应（促进中性粒细胞凋亡）、调控纤维化（抑制TGF-β信号）实现双重修复作用，实验数据首次证实其对深层组织的持续影响。
3. **治疗经济学优化**：平均1.67次应用即可实现愈合，相比其他生物材料（如敷料更换频率达每周1次）显著降低成本，为医保报销提供依据。

### 讨论与局限性
1. **结果解读**：虽然26周时未达显著差异，但50周时愈合率差距扩大至5.5%，提示可能存在长效作用。此外，cUC组在>8cm2大溃疡（45.2% vs 26.9%）和深层组织暴露病例中表现更优，支持按面积分层治疗。
2. **方法学局限**：采用开放标签设计，存在安慰剂效应和主观评估偏差。例如，愈合评估依赖研究者观察，尽管引入了双盲复核机制，但未提及具体盲法执行细节。此外，样本量（220例）对检测小效应（如HR=1.18）的统计效力可能不足。
3. **实践启示**：建议将cUC作为标准治疗（SOC）的补充方案而非替代，尤其适用于难以通过常规清创愈合的病例。需注意避免对已部分闭合的溃疡进行不必要的生物材料覆盖，这可能解释SOC组部分患者通过缝合自愈。

### 未来研究方向
1. **机制探索**：建议后续研究检测HC-HA/PTX3在创面的动态表达，结合单细胞测序分析其促进肉芽组织再生和抑制瘢痕形成的分子机制。
2. **剂量优化**：当前研究未明确最佳应用间隔和次数，需开展剂量响应试验。例如，比较4周与6周间隔应用的长期效果差异。
3. **联合疗法潜力**：可探索cUC与负压引流（VSD）、富血小板血浆（PRP）等技术的协同效应，特别是在骨缺损修复方面。
4. **真实世界证据**：建议开展注册登记研究，纳入糖尿病肾病、Charcot关节病变等复杂病例，评估长期生存率和再入院率。

### 结论
本研究证实冷冻保存脐带膜作为辅助治疗在复杂DFU中安全有效，其应用频率低（平均1.67次）、成本可控的特点，使其成为补充SOC的重要选项。特别是对面积>8cm2或暴露深层组织的病例，cUC可能提供更优的临床获益。未来需通过更大样本、更严格的盲法设计和多中心验证，进一步明确其最佳适应证和疗效阈值。