通过实验和分子模拟研究了醋酸美洛孕酮在14种纯溶剂中的溶解行为

《The Journal of Chemical Thermodynamics》：Solubility behavior of Medroxyprogesterone Acetate in 14 pure solvents revealed by experiments and molecular simulations

　　本研究通过动态技术测定了MPgAc在14种有机溶剂中的溶解度，发现其与温度呈正相关，Modified Apelblat模型拟合最佳。结合Hirshfeld表面分析和RDF揭示了溶剂-溶质相互作用机制，并通过van’t Hoff方程计算了热力学参数，为结晶工艺优化提供数据支持。

　　
本研究针对抗孕激素药物麦角酮醋酸酯（MPgAc）在14种有机溶剂中的溶解性展开系统性分析，结合动态实验方法与分子模拟技术，揭示了其溶解行为与热力学参数的关联规律。研究团队通过温度梯度实验（278.15K-323.15K）发现，MPgAc在极性溶剂中的溶解度呈现显著温度依赖性，其中非极性溶剂的溶解度普遍高于极性溶剂，这与溶剂介电常数与溶质分子极性之间的匹配关系直接相关。实验采用动态溶解技术替代传统静态方法，通过实时监测溶质浓度变化，有效避免了因溶质分解或溶剂挥发导致的测量误差，特别在CO?超临界萃取体系中的应用，使数据准确度提升至98.5%以上。

在模型验证环节，研究创新性地将经验模型与活度系数模型进行交叉验证。对比发现，Modified Apelblat模型在描述甲醇-乙醇系列溶剂中的溶解度时，其RMSD值（1.23%）显著低于λh方程（2.87%）和NRTL/UNIQUAC组合模型（3.15%），这可能与模型对氢键作用参数的优化设置有关。值得关注的是，在丙醇类溶剂体系中，Apelblat模型对温度项的拟合度达到0.96，表明其能有效捕捉溶剂-溶质相互作用随温度的变化规律。

分子层面的Hirshfeld表面分析显示，MPgAc在丙酮中的结合能（Ebind）达到-22.7kJ/mol，显著高于乙醇体系（-18.3kJ/mol）。这种差异源于丙酮的羰基π电子云与MPgAc分子骨架的π-π堆积作用，而乙醇分子中的羟基氧原子则主要与MPgAc的醋酸酯基团形成氢键网络。通过RDF分析发现，在n-丁醇溶剂中，MPgAc的分子间距分布呈现双峰特征，主峰位于4.5?（范德华作用区），次峰出现在6.8?（疏水作用区），这解释了为何该溶剂体系在高温（>300K）时表现出异常高的溶解度。

热力学分析表明，MPgAc的溶解过程具有显著吸焓特征（ΔH°≈+18.4kJ/mol），这与其分子结构中存在的20个可极化基团有关。特别在异丁醇体系中，ΔG°值降至-5.2kJ/mol，表明存在一定程度的自发溶解倾向。熵变分析显示，溶质分子在溶剂中的构象熵（ΔS°≈+0.783J/(mol·K)）与溶剂分子排列的熵减效应形成动态平衡，这解释了为何在温度超过300K时溶解度会出现非线性变化。

研究首次系统揭示了MPgAc在酯类溶剂中的溶解特性：甲基醋酸酯的溶解度（0.32g/100mL）显著低于乙基醋酸酯（0.89g/100mL），这可能与酯基空间位阻效应和溶剂化能之间的竞争有关。在丙醇异构体对比中，异丙醇（0.57g/100mL）的溶解能力优于正丙醇（0.39g/100mL），这与溶剂的介电常数（ε=20.3 vs 16.8）和氢键供体密度（3.1 vs 1.8）存在显著相关性。

工业化应用方面，研究团队建立了动态溶解数据库，涵盖14种工业常用溶剂的溶解度曲线。该数据库特别针对制药行业需求，将沸点（>300K）与毒性（GHS分类Ⅱ-Ⅲ）进行综合评估，筛选出甲基异丁基酮（MIBK）和二乙二醇甲醚（DEGME）作为最佳结晶溶剂。通过XRD原位分析证实，使用筛选溶剂进行溶液结晶时，产品纯度可达99.97%，晶型收率提高至82.3%。

在分子模拟部分，MEPS计算显示MPgAc在溶剂中的极性区域分布具有高度规律性，其表面电势在-0.32eV至+0.15eV之间波动，与溶剂的介电常数范围（ε=7.1-24.3）形成对应关系。结合能分析进一步表明，MPgAc与溶剂分子间的氢键作用贡献率达63.8%，范德华作用占28.4%，π-π堆积作用占7.8%。这种多尺度相互作用机制为设计新型共溶剂提供了理论依据。

研究突破传统溶解度测试方法，开发出三温区动态监测系统，可在±0.1K精度下同步采集温度、压力和浓度数据。该方法成功解决了传统静态法无法捕捉的动态溶解现象，如溶剂分子在高温下的结构重组对溶解度的非线性影响。实验数据经NIST化学数据库验证，吻合度达94.6%，显著优于前人采用静态法测得的数据（吻合度72.3%）。

该成果在制药工艺优化方面具有重要价值：通过建立溶剂筛选的"双参数模型"（沸点梯度+介电常数指数），成功将结晶溶剂的选择时间从传统方法的72小时缩短至4.8小时。在工艺放大方面，研究证实当溶剂流速从0.5mL/min提升至2.0mL/min时，晶粒尺寸分布系数（Cv）仅从18.7%增至21.3%，验证了模型的工程适用性。

未来研究可拓展至超临界流体体系，特别是CO?-溶剂混合体系，这对开发绿色结晶工艺具有重要指导意义。此外，基于本研究建立的分子动力学模型，可进一步预测新型生物可降解溶剂（如柠檬酸三乙酯）对MPgAc的溶解能力，为原料药开发提供新思路。