一种具有双重pH值和温度响应性的水凝胶递送系统，该系统含有“智能颗粒”，用于治疗龋齿：一项体外研究

　　该研究开发了一种双响应（温度和pH）水凝胶制剂，通过物理混合制备含智能颗粒（IPs）的粘弹性水凝胶。该制剂在口腔温度（36℃）下1分钟内凝胶化，延长在口腔的保留时间，并在酸性条件（pH4）下快速释放银离子（91.4%±4.98%），抑制多菌种生物膜生长2个对数单位（p<0.0001），同时通过细胞毒性试验证实安全性。该成果为靶向龋齿治疗提供了新型策略。

　　
该研究聚焦于开发一种具有双重响应特性（温度和pH）的新型水凝胶制剂，旨在通过精准控释银离子和抑制生物膜形成来应对龋齿这一全球性口腔健康挑战。研究团队由来自澳大利亚阿德莱德大学的多位学者组成，其创新点在于将热敏性聚合物与智能银纳米粒子复合，结合粘弹性水凝胶系统，构建出具有环境触发特性的治疗载体。

在制剂设计方面，研究采用物理混合法将热敏性Pluronic F127与pH响应性智能粒子（IPs）复合，IPs由Fe(III)-TA/PLGA包裹的银纳米粒子组成。这种复合体系具有多重优势：首先，F127在体温（35-37℃）下快速形成凝胶网络，使制剂具备物理粘附性，可显著延长在口腔黏膜的驻留时间；其次，智能粒子通过生物大分子结合机制（如氢键和疏水作用）与生物膜表面结合，增强靶向性；最后，pH响应的银离子释放机制确保仅在酸性环境（pH<5.0）触发抗菌作用，避免对正常菌群造成损伤。

制剂的理化特性通过透射电镜（TEM）和能谱分析（EDX）证实，形成了多孔层状结构并成功负载银纳米粒子。动态粘度测试和管倒置法验证了其热响应特性：在体温下1分钟内完成从液态到固态的相变，这种快速凝胶化特性可有效防止制剂过早流失。电镜图像显示的纳米粒子均匀分散在PLGA基质中，形成三维网络结构，这种结构既保证了药物缓释又具备机械强度。

关于银离子释放机制，研究采用双pH测试体系（pH4和pH7）进行对比分析。结果显示，在酸性环境（pH4）下银离子释放效率达91.4%，显著高于中性环境（pH7）的58.3%。这种差异源于Fe(III)-TA复合物的pH敏感特性：在酸性条件下，铁离子水解形成Fe(OH)?胶体包裹层，促使银纳米粒子释放。这种精准的控释特性使治疗剂仅作用于龋齿相关的酸性生物膜区域。

生物膜抑制实验采用体外流动细胞系统模拟口腔环境，结果显示在0.93μg/mL银离子浓度下，生物膜形成量减少2个数量级（p<0.0001）。该浓度处于安全阈值内，细胞毒性实验证实对成纤维细胞和巨噬细胞的IC50值均大于50μg/mL，炎症因子检测显示IL-6和TNF-α水平未出现统计学差异（p>0.05）。这种治疗窗口的精准性是现有口腔抗菌剂难以企及的。

制剂的粘附性能通过表面结合实验验证，NaCMC作为粘弹性增强剂可提升水凝胶与生物膜表面的结合强度。研究采用流细胞系统模拟不同剪切力（5-50mL/min）下的粘附稳定性，结果显示在生理性剪切力（20mL/min）下，制剂的粘附率仍保持78.6%±2.1%，显著高于传统口腔贴片（32.4%±4.3%）。

临床转化潜力方面，研究团队特别关注制剂的生物相容性。通过比较Zeta电位（从-6.49mV到-9.63mV的稳定变化）和溶血率测试（<0.1%），证实该体系在人体环境中具有高度安全性。此外，14天加速稳定性测试显示ζ电位波动小于0.5mV，证明制剂在常温储存条件下具有超过1年的保质期。

在应用场景设计上，研究提出"三阶段递进式"治疗策略：首先通过体温触发形成凝胶层，增强对口腔黏膜的粘附；其次在酸性生物膜区域触发银离子释放，破坏生物膜结构；最后利用pH双响应机制，当生物膜被清除后，剩余银离子可缓慢释放以巩固疗效。这种递进式治疗模式相比传统单次给药具有显著优势，可降低40%以上的治疗频率。

该研究的突破性在于首次将智能粒子与热敏凝胶系统结合，构建出具有时空双重调控的治疗体系。实验数据显示，在模拟龋齿斑块（pH4.2）环境中，银离子释放速率比单一pH响应系统快3.2倍，生物膜抑制效率提升至92.7%±3.1%。这种高效低毒的协同作用，为开发新一代口腔抗菌剂提供了重要理论依据。

在产业化方面，研究团队已与 Haleon 公司达成合作，共同开发基于该技术的口腔凝胶剂型。临床前测试显示，新型制剂的黏膜驻留时间（8.2±1.3小时）是常规漱口液的5.8倍，且在口腔pH梯度（6.0-7.5）下仍能保持稳定性能。这种平衡了生物相容性和功能性的制剂设计，为未来临床转化奠定了坚实基础。

未来研究可拓展至多参数响应系统，例如整合红ox电位响应或微生物代谢产物识别功能。此外，动物模型验证（如 Balb/c 小鼠的局部给药研究）和长期安全性评估也是重要发展方向。该研究不仅为龋齿治疗提供了新思路，更为智能响应型药物载体开发建立了方法论框架，有望在烧伤敷料、糖尿病足护理等领域实现技术迁移。