综述：水凝胶介导的硫化氢输送：机制视角与治疗前沿

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Hydrogel-Mediated Hydrogen Sulfide Delivery: Mechanistic Perspectives and Therapeutic Frontiers

　　氢硫（H?S）作为气体信号分子在心血管、神经保护和抗炎治疗中展现重要潜力，但其快速氧化和清除限制了临床应用。水凝胶因其可调的物理化学性质、生物相容性和缓释能力，成为H?S精准递送的理想载体。本文系统综述了水凝胶通过调控交联密度、孔隙结构和响应性机制（如pH、氧化应激）实现H?S的时空可控释放，并分析其在心血管疾病、神经退行性疾病和肿瘤治疗中的转化挑战，提出“化学-材料-医学”多学科协同的创新方向。

　　
该研究系统梳理了水凝胶作为H?S递送载体的技术进展与临床转化瓶颈。摘要部分指出，H?S作为第三类气体信号分子，在心血管保护、神经修复和抗炎治疗中展现出独特优势，但其分子特性导致传统递送方式存在生物利用度低、靶向性差等问题。作者通过整合材料科学、药理学和临床转化视角，构建了从基础机制到工程设计的完整分析框架。

在引言部分，研究团队着重剖析了H?S的双重作用机制。生理浓度下（0-50 μM），H?S通过激活KATP通道改善血管舒张，抑制NF-κB通路减轻炎症反应，同时通过蛋白巯基化调节氧化应激。但浓度超过200 μM时，会引发线粒体功能障碍和细胞凋亡，这种剂量依赖性特性对递送系统的精准控制提出了更高要求。

关于水凝胶递送系统的核心优势，研究重点突出了三维网络结构的物理屏障效应。以NaHS为例，传统溶液体系会在接触血液后1分钟内完全释放，而基于丙烯酸-壳聚糖复合水凝胶的递送系统可将释放时间延长至12小时。这种缓释特性显著降低了单次给药剂量，使有效血药浓度维持在50 μM以下的安全窗口。

在材料设计策略方面，研究团队建立了多维度调控体系。化学交联策略通过调控丙烯酸单体比例（15%-35%），使水凝胶机械强度提升2-3倍，同时保持85%以上的H?S负载率。物理交联方法中，采用戊二醛交联的明胶水凝胶在37℃环境下仍能维持72小时稳定释放。特别值得关注的是刺激响应型水凝胶的突破性进展，如pH敏感型聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶在肿瘤微环境（pH 6.5）下释放效率提升40倍，且具备温度响应特性（Tg 37℃）。

生物相容性优化方面，研究揭示了表面修饰的关键作用。等离子体处理后的海藻酸钠水凝胶细胞毒性降低90%，其表面负电荷密度（-20 mV）可有效中和红细胞膜磷脂双分子层的正电荷，显著提高红细胞载药量。此外，通过共价偶联叶酸受体配体，实现了对肝癌组织的靶向富集（靶向效率达78%）。

临床转化挑战部分，研究团队通过专利分析揭示了技术路线差异。当前专利布局呈现三大趋势：①基于纳米复合的水凝胶递送系统（占专利总数62%）；②生物可降解硫醇类前药（23%）；③磁响应型复合水凝胶（15%）。但所有专利在生物安全性认证方面进展缓慢，目前仅有3项获得CE认证。

特别在释放动力学研究方面，团队建立了多因素调控模型。通过调节水凝胶孔隙率（200-800 μm3/g）和渗透系数（1.2-4.5×10?13 cm/s），可使H?S半衰期从15分钟延长至6小时。添加0.5% w/w的柠檬酸作为稳定剂，可使NaHS的水解速率降低72%。值得注意的是，在模拟胃液（pH 1.5）中，壳聚糖基水凝胶对H?S的包封率高达93%，而在肠道环境（pH 7.4）下仍能保持85%的稳定性。

治疗应用场景中，研究团队展示了水凝胶在三个典型疾病模型中的优势。在心肌缺血再灌注损伤模型中，构建的透明质酸-聚乙烯醇复合水凝胶使H?S局部浓度维持在60 μM，持续作用时间达72小时，心肌梗死面积减少58%。神经退行性疾病治疗方面，星形胶质细胞载药系统通过光响应型开环分子设计，实现H?S在脑胶质瘤微环境中的特异性释放，动物实验显示海马区神经再生速度提升3倍。

在制造工艺方面，研究提出了梯度交联技术。通过分步添加不同比例的交联剂（0.1%-0.5% w/w），可使水凝胶在初期保持高孔隙率（>85%）促进药物释放，后期通过动态交联形成致密网络（孔隙率<30%），实现缓释效果。这种方法成功解决了传统工艺中孔隙率与机械强度难以兼得的难题。

针对临床转化瓶颈，研究团队提出三大解决方案：①开发可降解硫醇-聚合物共价键合技术，使水凝胶在体内完全分解时间从6个月缩短至45天；②建立基于微流控芯片的连续化生产工艺，将批次误差从±15%降至±5%；③构建多参数质量评价体系，涵盖孔径分布（CV值<0.3）、Zeta电位（±15 mV）、力学性能（压缩模量5-15 MPa）等12项关键指标。

值得关注的是，研究首次系统揭示了H?S在水凝胶中的扩散机制。通过荧光示踪技术发现，H?S在亲水性水凝胶中的扩散系数为2.1×10?? cm2/s，而在疏水性材料中仅为0.8×10?? cm2/s。这种差异导致相同负载量的水凝胶，亲水性材料在72小时内的累计释放量达到初始负载的89%，而疏水性材料仅为63%。

在生物安全性方面，研究团队通过建立体外三维细胞模型（含肝、肾、心细胞共培养系统），发现水凝胶的细胞毒性不仅与材料类型相关，更与表面拓扑结构密切相关。具有多级孔结构的材料（孔径梯度200-500 nm）细胞黏附率降低40%，炎症因子IL-6分泌量减少62%。

最后，研究团队展望了下一代水凝胶的发展方向：①开发可编程响应水凝胶，通过引入二硫键-硫醇键动态平衡体系，实现H?S释放的精确时序控制；②构建仿生水凝胶支架，整合血管内皮生长因子（VEGF）和H?S双重释放功能；③探索光热-化学双响应系统，在近红外光刺激下实现H?S的瞬时释放。

该研究为H?S水凝胶的工程化设计提供了重要理论支撑，其提出的"四维调控模型"（材料结构、化学键合、刺激响应、临床指标）已被纳入国际药学会（PDA）的缓释系统评价指南。