摘要
癌症不仅仅是一堆肿瘤细胞的集合。复杂的肿瘤系统，包括肿瘤免疫微环境（TIME），在不断变化。肿瘤细胞与所有基质成分（如成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质）以及免疫效应细胞（如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞）持续进行交流。这些细胞和分子信号通路之间的复杂相互作用共同驱动肿瘤生长、侵袭和转移，并显著影响癌症治疗的疗效。最近的研究从以肿瘤为中心的研究范式转向了对局部肿瘤微环境的全面评估，揭示了TIME的重要性。尽管这些领域的综述通常关注TIME的细胞/分子机制及其对免疫系统的逃逸机制，但对其动态演变的系统研究仍然不足。本文全面讨论了参与TIME动态演变的主要调控因子和网络、TIME成分的时空动态、作为TIME演变驱动力的代谢重编程、代谢调控因子的靶向作用、TIME调节的生态位、临床和转化医学挑战以及未来前景。这些信息有助于研究人员深入理解TIME并开发新的治疗策略。
1 引言
作为一种复杂的疾病，癌症的研究范式经历了深刻的变化。在过去的几十年里，研究主要集中在肿瘤细胞本身，认为其内在的基因突变（如癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活）是驱动恶性转化的唯一“引擎”[1-5]。这种“以肿瘤为中心”的模型促成了许多靶向治疗药物的开发，并取得了显著的成功[6-10]。然而，这种“肿瘤细胞的自主性”观点无法解释所有临床现象。例如，一些健康个体携带致癌基因突变但并未发展成肿瘤[11, 12]，而有些患者在原发肿瘤切除多年后仍会出现转移性病变[13]。更重要的是，流行病学数据提供了更有力的解释：致癌因素仅能解释5-10%的癌症风险，而绝大多数（90-95%）恶性肿瘤源于我们与环境的长期相互作用（如感染、污染物和心理压力）和生活方式（如饮食、吸烟和饮酒）[14]。这些特征强烈表明，肿瘤的发生和发展是一种系统性疾病，由“种子”（突变细胞）和“土壤”（内部微环境）共同决定。
长期以来，由于技术限制，对“土壤”——即肿瘤微环境（TME）的研究进展缓慢。传统的批量测序技术只能获得细胞群体的平均信号，从而掩盖了其中的显著异质性。此外，尽管高通量分子分析能够保留空间信息，但对组织切片进行分析仍然具有挑战性。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）[15-18]和空间转录组学[19-21的突破使我们能够开发出一种“显微镜”和“卫星地图”，以前所未有的分辨率观察TIME中每个细胞的基因表达状态及其在组织内的精确位置。通过这些技术，我们认识到肿瘤不仅仅是一群癌细胞，而是一个高度复杂且不断演变的“生态系统”或“迷你器官”。在这个被称为TIME的社区中，除了“核心居民”——肿瘤细胞外，还有各种“邻居”，包括构建基础设施的基质细胞（如成纤维细胞和内皮细胞[ECs]）、维持秩序并提供防御的免疫细胞（如T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞[DCs]），以及一些被“收买”或“反抗”的髓系来源的抑制细胞（MDSCs）等。这些居民并非彼此孤立[22]。它们通过复杂的“相互作用”（包括细胞因子、外泌体和各种RNA等信号分子）共同塑造整个社区的命运——要么抑制肿瘤生长，要么促进其血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗性，以及其他一系列致癌表型[23。
例如，在TIME中，调节性T细胞（Tregs）和MDSCs可以通过分泌IL-10和TGF-β等细胞因子直接抑制效应T细胞的功能[24。肿瘤细胞表面免疫检查点分子PD-L1的上调也会导致T细胞耗竭[25
