探索翻译因子DENR与eIF2D作为精神神经与神经退行性疾病新型诊断标志物的潜力

《Biochemistry (Moscow)》：In Search of Novel Diagnostic Biomarkers for Psychoneurological and Neurodegenerative Diseases: Translation Factors DENR and eIF2D

　　本刊推荐：为应对精神神经与神经退行性疾病全球发病率上升的挑战，研究人员聚焦蛋白质翻译调控机制，系统评述了非经典翻译起始因子DENR与eIF2D在疾病发生中的作用。研究表明二者通过调控RAN（重复序列非AUG）翻译、昼夜节律等过程参与帕金森病、精神分裂症、自闭症谱系障碍等疾病进程，为开发早期诊断生物标志物提供了新方向。

　　

随着全球精神神经疾病和神经退行性疾病发病率的持续攀升，医学界面临着双重挑战：一方面需要开发有效的治疗手段，另一方面亟需建立能够实现早期精准诊断的技术体系。传统诊断方法主要依赖心理量表和脑电图等物理检查，这些方法在敏感性和特异性方面存在局限，难以在疾病早期阶段实现准确识别。在这一背景下，寻找可靠的生物标志物成为突破诊断瓶颈的关键路径。

近日发表于《Biochemistry (Moscow)》的综述性研究系统探讨了翻译因子DENR（密度调控再起始释放因子）和eIF2D（真核翻译起始因子2D）在神经系统疾病中的潜在诊断价值。研究人员通过整合近年来分子遗传学、细胞生物学和临床医学的研究证据，揭示了这两个非经典翻译起始因子在神经疾病发生发展中的重要作用。

为系统评估DENR与eIF2D的生物学功能及诊断潜力，研究人员采用了多层次的实验技术体系：基于基因表达谱分析（包括血液样本转录组测序）评估因子表达水平与疾病关联性；利用基因敲除/敲低技术（如细胞系中的siRNA干扰、线虫模型）验证功能机制；通过生物信息学方法（包括蛋白质结构域比对、疾病基因组数据挖掘）预测分子相互作用网络；结合临床样本队列分析（涵盖精神分裂症、自闭症谱系障碍、帕金森病患者）验证诊断特异性。

翻译因子DENR与eIF2D的结构与功能

研究表明，eIF2D和DENR-MCTS1（恶性T细胞扩增序列1）异源二聚体具有高度相似的域结构。eIF2D的N端区域包含DUF1947和PUA（假尿苷酸合酶archaeosine转糖基酶）结构域，C端含有SUI1（抑制起始突变体1）结构域；而DENR通过其N端锌结合结构域与MCTS1的C端结构域相互作用，形成功能复合体。这些结构特征决定了它们与40S核糖体亚基的结合能力，并参与稳定tRNA（转运RNA）的受体茎。虽然具体功能机制尚存争议，但现有证据表明二者可能参与翻译再起始或核糖体回收过程。

DENR与eIF2D作为精神神经疾病的潜在生物标志物

临床研究发现，精神分裂症患者病程超过十年时外周血eIF2D表达显著上调，而疾病早期则呈现下调趋势，提示其表达动态可能成为疾病分期参考指标。更为重要的是，DENR基因的C37Y错义突变与自闭症谱系障碍显著相关，该突变位于锌结合结构域，可能影响蛋白质功能。在抑郁症患者中，DENR表达上调与疾病状态相关。这些发现表明DENR可能作为精神神经疾病的复合生物标志物，为多种神经精神疾病的诊断提供统一指标。

DENR、睡眠障碍与神经退行性疾病发病机制

睡眠功能障碍与神经退行性疾病之间存在密切关联。研究发现，年轻小鼠皮质神经元中DENR水平在睡眠期间升高，而睡眠剥夺会下调包括DENR在内的翻译相关基因表达。DENR通过调控CLOCK（昼夜节律 locomotor output cycles kaput）基因表达影响昼夜节律，而昼夜节律紊乱与多种精神神经疾病相关。在帕金森病患者中，DENR表达受到抑制，提示其可能成为该疾病的潜在生物标志物。

eIF2D、DENR与非经典翻译起始失调在神经退行性疾病发病中的作用

RAN（重复序列非AUG）翻译是多种神经退行性疾病的关键分子机制。在肌强直性营养不良2型和亨廷顿病中，RAN翻译机制失调导致毒性多肽聚集。功能研究表明，DENR敲低可使C9orf72（染色体9开放阅读框72）基因座RAN翻译降低50%，而eIF2D敲除则增强线虫模型中C9orf72的RAN翻译。这些发现提示DENR可能成为RAN翻译相关疾病的治疗靶点。

研究结论强调，DENR展现出作为广谱神经疾病生物标志物的巨大潜力，其表达变化或突变与精神分裂症、自闭症谱系障碍、抑郁症、帕金森病等多种疾病相关。相比之下，eIF2D的诊断应用范围相对局限，主要与精神分裂症病程相关。该综述系统梳理了翻译调控异常与神经系统疾病的分子联系，为开发新型诊断方法提供了理论依据，同时指明了未来需要重点探索的机制问题，如DENR与eIF2D在RAN翻译中的精确作用机制及其在临床样本中的验证研究。