在核苷（酸）类似物治疗诱导HBsAg血清清除后停止用药的观察：一项单中心48周回顾性研究

　　HBsAg清除后停用核苷类似物（NA）患者的复发率及预测因素研究。纳入137例非肝硬化慢性乙肝患者，其中54例停药后随访48周，发现HBsAg复阳率为9.3%，所有复阳患者基线HBcrAg均>3 log10 U/mL，而HBV RNA均为阴性。多因素分析显示HBcrAg阳性是复阳独立危险因素。停药患者ALT未异常升高，但需长期监测。研究证实NA停药在HBsAg清除患者中相对安全，HBcrAg可作为短期复发风险预测指标。

　　
本研究聚焦于非肝硬化慢性乙型肝炎（CHB）患者停用核苷类似物（NA）治疗后HBsAg阴性的维持情况及其预测因素。来自四川大学华西医院的回顾性队列研究纳入137例经长期NA治疗实现HBsAg阴转的非肝硬化CHB患者，其中54例选择停药，83例继续用药。研究通过系统性评估停药患者的血清学标志物动态变化，结合临床特征分析，揭示了HBsAg复阳的关键预测指标。

一、研究背景与临床意义
慢性乙型肝炎病毒感染作为全球性健康威胁，其导致的肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌风险显著增加。当前一线治疗方案为NA药物，但长期用药面临药物经济学负担及不良反应风险。临床指南虽建议根据患者条件逐步减停药物，但缺乏对NA停药安全性的量化评估。本研究创新性地引入新型血清标志物HBcrAg和HBV RNA，以评估停药后病毒学复制的风险。

二、研究方法与样本特征
采用单中心回顾性设计，纳入2021-2023年间经NA治疗（≥5年）实现HBsAg阴转的非肝硬化CHB患者。排除标准涵盖肝硬化病史、合并其他病毒感染及自身免疫性肝病。主要观察指标为停药后48周内的HBsAg复阳率，次要指标包括HBV DNA复阳率及HBcrAg预测价值。

样本特征显示，停药组（n=54）男性占比80%，平均治疗时长83个月，HBsAb阳性率达80%。持续用药组（n=83）在人口学特征及基础指标（ALT、BMI等）上无显著差异。值得注意的是，停药组HBcrAg阳性率（13%）显著高于持续组（18%），但统计学未达显著水平（p=0.483），提示可能存在其他影响因素。

三、关键研究结果
1. **HBsAg维持率**：停药24周复阳率为3.7%（95%CI 0.6-12.7%），48周达9.3%（95%CI 3.8-19.7%）。持续用药组全程保持HBsAg阴性。值得注意的是，所有复阳病例均发生在停药后前6个月内，且HBV DNA复阳率（1.9%和5.6%）显著低于HBsAg复阳率。

2. **预测因素分析**：
- **HBcrAg水平**：停药时HBcrAg>3 log10 U/mL患者复阳风险激增209倍（OR=209，95%CI 8.85-4914.5），所有5例复阳患者基线HBcrAg均>3 log10 U/mL
- **停药前巩固治疗时长**：巩固期≥12个月患者复阳风险降低（OR=0.459，p=0.034）
- **HBsAb抗体水平**：≥200 IU/mL组未出现复阳案例，而<200 IU/mL组复阳率显著升高（p=0.095）

3. **病毒学特征**：
- 复阳患者HBsAg水平波动在0.95-128 IU/mL，HBV DNA峰值达398 IU/mL
- 3例HBV DNA阳性患者经重新启动NA治疗（TAF或ETV）后均转为阴性
- 所有复阳病例均未出现ALT异常升高，提示临床安全性良好

四、机制探讨与临床启示
研究揭示了NA停药后病毒学复发的独特模式：尽管HBV DNA水平较低（<20 IU/mL），但HBcrAg阳性状态可能反映肝脏cccDNA库的残留活性。这与既往研究发现的HBcrAg与cccDNA转录活性直接相关相符。值得关注的是，HBsAb≥200 IU/mL作为保护性指标，其持久存在可能通过免疫记忆机制抑制病毒复燃。

临床实践中，该研究为NA停药决策提供新依据：
1. **筛选标准优化**：建议在停药前进行HBcrAg定量检测（>3 log10 U/mL视为高风险），结合HBsAb抗体水平评估（≥200 IU/mL为安全指标）
2. **巩固治疗策略**：延长停药前HBsAg阴转维持期至≥12个月，可降低复阳风险
3. **监测体系建立**：建议停药后前3个月每3个月监测HBcrAg和HBsAb水平，重点关注HBcrAg>3 log10 U/mL患者

五、研究局限与未来方向
当前研究存在三方面局限：样本量较小（n=54），随访周期较短（仅48周），且为单中心回顾性设计。建议后续研究采用多中心前瞻性队列，延长随访至5年以上，并纳入HBV变异检测以区分复发类型。此外，需进一步验证HBcrAg动态监测的临床实用性，特别是在不同NA药物（如TAF vs ETV）中的差异表现。

该研究为NA停药提供重要参考，证实对于经长期规范治疗的非肝硬化CHB患者，停药后出现HBsAg复阳风险较低（<10%）。但需警惕特定预测因素（高HBcrAg、短巩固期）带来的复发风险。未来研究应着重解决cccDNA清除机制，探索通过靶向cccDNA的药物（如表面抗原疫苗）实现更彻底的病毒学治愈。