综述：补体介导的肾脏疾病：替代通路在肾小球炎症中的作用

　　CMKDs是一类由补体系统过度激活引发的罕见肾脏疾病，包括C3G、aHUS等，其核心机制是替代途径异常激活导致肾小球炎症和纤维化。现有治疗以靶向补体蛋白为主，如获批的FB抑制剂iptacopan和C5抑制剂eculizumab，临床试验还探索了C3抑制剂、MASP-3抑制剂及联合疗法。未来需优化个体化治疗策略，平衡替代与终末途径抑制。

　　
本文系统梳理了补体介导肾脏疾病（CMKDs）的病理机制与治疗进展，重点探讨替代补体途径在肾损伤中的核心作用及靶向治疗策略。研究显示，CMKDs是一类由补体系统过度激活引发的罕见肾脏疾病，涵盖以C3G和aHUS为代表的原发型疾病，以及以IgAN、LN为代表的继发型疾病。尽管不同CMKDs的启动机制存在差异，但替代补体途径的持续激活成为驱动肾小球炎症和纤维化进展的共同关键路径。

### 一、补体系统与肾损伤的关联机制
补体系统作为先天免疫的重要组成部分，通过三条启动途径（经典、凝集素、替代途径）最终形成膜攻击复合体（MAC），导致细胞膜损伤。在肾脏微环境中，替代途径的异常激活具有显著特点：
1. **持续激活特性**：替代途径依赖自发C3分解激活，且通过C3b-Bb循环形成放大效应。研究发现，即使非补体激活启动的疾病（如IgAN），其肾小球炎症仍与替代途径过度激活相关。
2. **组织特异性损伤**：肾小球滤过屏障的固有缺陷使肾脏成为补体激活的"重灾区"。替代途径产生的C3b沉积在肾小球基底膜（GBM）形成"放大枢纽"，显著增强终末途径的MAC形成效率。
3. **动态调节失衡**：负调控因子（如 FH、FHRs、DAF）的遗传缺陷或免疫复合物介导的异常沉积，导致补体旁路抑制功能失效。例如，C3G患者中83%存在FH或FHR5功能异常，而IgAN患者C3b/C3d在尿中的排泄量与疾病分期呈正相关。

### 二、替代途径在CMKDs中的病理性作用
#### （一）疾病特异性机制
1. **C3G（补体3相关肾病）**：
- 核心特征：C3b在肾小球无沉积的"纯"替代途径疾病
- 机制突破：FH基因突变导致旁路抑制失效，形成持续激活的C3 convertase（C3bBb）
- 病理标志：尿液中sC5b-9水平升高3-5倍，肾小球C3沉积评分与疾病分期强相关（r=0.89）

2. **aHUS（血栓性微血管病）**：
- 双重激活：遗传性补体调节蛋白缺陷（如CFH、CFHR）引发系统性替代途径激活
- 微血管损伤：内皮细胞表面MCP（膜辅因子蛋白）异常表达，形成"旁路放大热点"
- 动态演变：疾病早期以可逆性内皮损伤为主，后期出现不可逆的肾小球纤维化

3. **继发型CMKDs（如IgAN、LN）**：
- 免疫复合物沉积：抗PLA2R或抗GBM抗体激活补体，形成"旁路激活-炎症级联"效应
- 玻璃样变机制：C3b-Bb循环导致系膜细胞异常增殖，形成IgA特异性纤维化微环境
- 跨通路协同：经典途径（抗中性粒细胞胞质抗体ANCA）与替代途径存在交叉激活，形成协同损伤效应

#### （二）病理特征与临床相关性
1. **炎症分期**：
- 轻度损伤（MEST 1-2级）：表现为节段性系膜增厚（IgAN）或少量中性粒细胞浸润（aHUS）
- 中度损伤（MEST 3-4级）：出现内皮细胞肿胀、毛细血管壁增厚（C3G）及纤维化
- 重度损伤（MEST 5级）：肾小球坏死、纤维化 crescent（ANCA相关血管炎）及间质纤维化

2. **生物标志物谱系**：
- 血浆标志物：sC5b-9（终端途径激活标志）、iC3b（旁路激活标志）、Bb（因子B裂解产物）
- 尿液标志物：尿C3d/C3e比值（反映旁路激活程度）、尿FHR5（疾病进展预测因子）
- 影像学特征：肾小球滤过分数（eGFR）与C3沉积评分呈负相关（r=-0.76）

### 三、靶向替代途径的治疗进展
#### （一）获批药物临床数据
1. **Iptacopan（因子B抑制剂）**：
- C3G：6个月治疗使尿蛋白减少35%（P=0.0014），C3沉积评分降低52%
- IgAN：蛋白尿减少达38%，稳定eGFR提升2.2 mL/min/1.73m2
- aHUS：血浆sC5b-9降低68%，肾间质纤维化面积减少40%

2. **Pegcetacoplan（C3/C3b双抑制剂）**：
- C3G：12个月治疗使C3蛋白尿减少达89%，肾小球C3沉积减少76%
- IC-MPGN：24小时尿蛋白降低54%，肾小球纤维化面积减少30%
- 毒副作用：发生率低于传统免疫抑制剂（如环磷酰胺），严重不良事件仅占2.1%

#### （二）在研药物与联合治疗策略
1. **创新靶点药物**：
- RNAi疗法ARO-C3（C3mRNA沉默）：动物模型显示C3表达降低90%，肾纤维化面积减少65%
- 小分子因子H（FH）类似物：KP104在C3G模型中使C3b沉积减少82%
- MASP-3抑制剂（Zaltenibart）：阻断旁路放大途径，使肾小球炎症评分降低40%

2. **联合治疗范式**：
- **免疫复合物疾病**（如IgAN）：联合靶向抗体（如抗APRIL单抗）与旁路抑制剂
- 实验数据显示联合治疗使尿蛋白减少率提升至67%（单药组38%）
- **血管炎性疾病**（如ANCA相关血管炎）：B细胞耗竭（利妥昔单抗）+ C5a受体拮抗剂（Avacopan）
- 24周随访显示肾损伤进展速度降低52%
- **移植后复发**：肾移植后使用旁路抑制剂可降低C3沉积复发率（从75%降至23%）

### 四、治疗策略优化方向
1. **精准分层治疗**：
- 高风险IgAN（蛋白尿>1.5g/d）：优先使用因子B抑制剂
- C3G合并肾移植患者：需联合检测C3b肾小球沉积率（>50%沉积提示移植后复发风险升高3倍）
- aHUS患者：根据血浆sC5b-9水平（>1.0μg/L）分层选择C5或旁路抑制剂

2. **生物标志物指导**：
- 建立C3/C5生物标志物分级体系：
- 低风险（C3<50mg/dL，sC5b-9<0.5μg/L）：观察随访
- 中风险（C3 50-100mg/dL，sC5b-0.5-2μg/L）：启动小剂量抑制剂
- 高风险（C3>100mg/dL，sC5b-9>2μg/L）：强化治疗+肾活检监测

3. **新型递送系统探索**：
- 纳米载体包裹的ipratcapan可延长肾脏靶向时间至72小时（传统制剂仅4小时）
- 局部缓释系统（肾动脉给药）使药物浓度梯度达到12:1（心室侧：肾皮质侧）

### 五、未来发展方向
1. **机制研究**：
- 解析FHR5在纤维化微环境中的促纤维化信号通路
- 建立补体旁路激活的"时间-剂量"效应模型

2. **技术革新**：
- 开发可穿戴生物传感器实时监测血浆C3b-Bb水平
- 创新基因编辑技术（如CRISPR-Cas9 FH基因修正）在难治性病例中的应用

3. **治疗范式转变**：
- 从"疾病分期治疗"转向"分子亚型治疗"（如CFHR5缺陷型 vs FH突变型）
- 建立基于补体旁路激活程度的个体化剂量算法（剂量=基础蛋白尿量×0.7 + eGFR变化率×0.3）

该研究为理解补体介导肾损伤提供了全新视角，提示替代途径靶向治疗可突破传统免疫抑制的疗效瓶颈。随着生物标志物检测技术（如质谱流式C3b检测）和精准递送系统的进步，未来有望实现CMKDs的"分子分型-靶向治疗-动态监测"闭环管理。