综述：唾液酸代谢及唾液酸化途径的紊乱

《Life Sciences》：Disorders in sialic acid metabolism and sialylation pathway

　　本文综述唾酸（Sialic acids）的代谢途径，包括合成、回收、摄取、降解及糖基化过程，探讨相关酶和转运蛋白异常引发的遗传性疾病（如GNE肌病、NANS缺乏症等）机制及酶置换疗法等治疗探索。

　　

Xue-Long Sun

化学系，化学与生物医学工程系，健康与疾病基因调控中心（GRHD），克利夫兰州立大学，欧几里得大道2121号，克利夫兰，俄亥俄州44115，美国

摘要

唾液酸（Sias）是一种酸性的9碳单糖。人体内同时存在游离的唾液酸和结合型的唾液酸（唾液酸化），它们对人类健康和疾病有着决定性的影响。细胞内的游离唾液酸通过从头生物合成产生，也可以通过溶酶体回收或摄取细胞外的唾液酸获得。糖蛋白和糖脂的唾液酸化是由唾液酸转移酶催化的，该过程以CMP-Sia作为供体，在高尔基体中进行。此外，游离唾液酸可以在细胞质中被降解为ManNAc和丙酮酸。总体而言，细胞内的游离唾液酸和唾液酸化水平需要维持在一定范围内，以维持正常的细胞功能。然而，唾液酸的缺乏或过量产生（积累）、低唾液酸化（不足）和高唾液酸化都会通过多种机制导致人体疾病，但其中大部分机制尚未完全阐明。本文综述了人们对唾液酸生物合成、回收、代谢及唾液酸化途径相关疾病的最新理解，以及针对这些疾病的治疗探索。

引言

唾液酸（Sias）是一种9碳羧基化单糖，是最复杂的单糖之一，既以游离形式也存在以结合形式存在，作为糖蛋白和糖脂糖链的末端糖基[1,2]。N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）和N-甘氨酰神经氨酸（Neu5Gc）是主要的唾液酸类型。此外，还存在C-5位羟基衍生物（KDN）。此外，唾液酸的C-4、C-7、C-8和C-9位还可以发生各种O取代（乙酰化、甲基化、乳酰化和硫酸化），从而形成超过50种不同的唾液酸衍生物（图1）。最丰富的唾液酸是Neu5Ac。作为结合型唾液酸，它们可以通过α2,3-或α2,6-键与半乳糖（Gal）或N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）单元连接，或者通过α2,8-或α2,9-键与糖蛋白或糖脂的N-或O连接部分连接（图1）。由于唾液酸位于糖蛋白或糖脂的末端且带有强负电荷（pK_a约为2），它们在与健康和疾病相关的生物过程中发挥着多种作用。首先，唾液酸对母体糖缀合物的结构起着重要作用；其次，它们作为同一细胞或其他细胞上调节受体的配体，例如唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs），同时也是多种病原体感染宿主细胞的结合受体；第三，唾液酸可以掩盖糖缀合物的识别位点，因此参与多种生理和病理过程。有关唾液酸和唾液酸化的更多详细信息，请参阅最近的综述[[1], [2], [3], [4]]。

在细胞中，游离唾液酸可以通过三种途径获得：(i)从头生物合成，(ii)溶酶体回收，以及(iii)摄取细胞外的唾液酸。游离唾液酸会进入细胞核，转化为胞苷一磷酸活化的唾液酸（CMP-Sia），然后被运输到高尔基体，作为糖蛋白和糖脂唾液酸化的供体。此外，游离唾液酸还可以在细胞质中被降解为ManNAc和丙酮酸（唾液酸代谢途径）。另外，游离唾液酸也可以从细胞中分泌出去。这些途径共同调控细胞内的游离唾液酸和唾液酸化水平，从而维持正常的细胞功能。在唾液酸的生物合成、回收、代谢和唾液酸化途径中发现了多种基因突变，导致了多种疾病。本文也讨论了这些疾病的相关机制及治疗探索。

章节摘录

唾液酸的从头生物合成

细胞内唾液酸的生物合成始于尿苷二磷酸N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc），后者由葡萄糖（Glc）通过己糖胺途径生成（图2A）[4]。UDP-GlcNAc也是内质网（ER）和高尔基体中N-连接和O-连接糖缀合物的前体。对于从头合成唾液酸（图2B），UDP-GalNAc通过多功能酶UDP-N

唾液酸化途径

来自从头合成、回收和摄取的游离Neu5Ac会进入细胞核，在那里在胞苷三磷酸（CTP）的作用下被N-酰基神经氨酸胞苷酰转移酶（CMAS）激活，形成胞苷-5-单磷酸神经氨酸（CMP-Neu5Ac）[19]。CMP-Neu5Ac随后被释放到细胞质中，并通过转运蛋白SLC35A1运输到高尔基体[20]，在那里作为供体将Neu5Ac结合到糖蛋白或糖脂的糖链上

唾液酸代谢紊乱

细胞内的游离唾液酸水平需要维持在一定范围内，以维持糖蛋白和糖脂的唾液酸化水平或作为蛋白质靶标的调节因子。唾液酸代谢紊乱会导致唾液酸缺乏、过量产生（积累）、低唾液酸化（不足）或高唾液酸化，从而引发多种疾病，如GNE肌病[25]、NANS缺乏[26]、唾液酸尿[27]、NPL缺乏[17]、唾液酸贮积症[28]、半乳糖唾液酸贮积症[29]等

唾液酸化途径紊乱

糖蛋白和糖脂的唾液酸化需要唾液酸供体CMP-Neu5Ac，该物质在细胞核中合成并通过转运蛋白SLC35A1运输到高尔基体腔内（图2C）。因此，唾液酸化水平受CMAS、SLC35A1和唾液酸转移酶的水平和活性的调控。CMAS、SLC35A1和唾液酸转移酶的突变会导致异常的唾液酸化及相关疾病。

结论与未来展望

细胞内的唾液酸可以通过三种途径生成：(i)从头生物合成，(ii)从糖链降解中回收，以及(iii)细胞外摄取（图2）。细胞内的唾液酸也可以在细胞质中被NPL降解为ManNAc和丙酮酸。此外，游离唾液酸还可以从细胞中排出。然而，这些途径对细胞内唾液酸水平的贡献机制仍不明确。不同细胞可能偏好不同的唾液酸来源，并对不同的刺激作出响应

缩写

ABE
腺嘌呤碱基编辑
Ace-ER
芳基神经氨酸缓释剂
CDG
先天性糖基化障碍
CMAS
N-酰基神经氨酸胞苷酰转移酶
CMP-Sia
胞苷一磷酸活化的唾液酸
CNS
中枢神经系统
CTP
胞苷三磷酸
CTSA
羧肽酶
ER
内质网
ERT
酶替代疗法
Gal
半乳糖
GalNAc
N-乙酰半乳糖胺
GLB
β-半乳糖苷酶
Glc
葡萄糖
GNE
UDP-N-乙酰葡糖胺2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶
GSL
糖鞘脂
HDR
同源定向修复
ISSD
婴儿期

CRediT作者贡献声明

Xue-Long Sun：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，资源收集，资金获取，数据分析，概念构思。

资助

本研究得到了美国国立卫生研究院的研究资助，资助编号为1R15GM144881-01。

利益冲突声明

作者声明没有财务利益冲突。

致谢

作者感谢克利夫兰州立大学健康与疾病基因调控中心（GRHD）提供的教师研究发展基金和研究资金的支持。