综述：铁蛋白吞噬作用在癌症中的双重影响：对铁诱导的铁死亡（Ferroptosis）治疗靶点的新见解

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Ferritinophagy as a Double-Edged Sword in Cancer: Novel Insights into Therapeutic Targeting of Iron-Driven Ferroptosis

　　铁代谢通过ferritinophagy调控癌症细胞命运，NCOA4介导双向作用影响肿瘤生长或触发ferroptosis，并与NRF2抗氧化系统交互，为精准医学提供新靶点，但存在肿瘤异质性和生物标志物缺乏等挑战。

　　

摘要

铁代谢及其通过铁蛋白吞噬（ferritinophagy）的调控机制已成为决定癌细胞命运的关键因素，但这些机制尚未得到充分研究。铁代谢在DNA合成、氧化代谢和细胞呼吸等基本生物过程与铁依赖性细胞死亡途径（如铁死亡铁蛋白osis）之间起着桥梁作用。本文对主要由核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白吞噬作用进行了新的综合性分析，指出其作为铁稳态关键调节因子，在癌症进展、存活和治疗耐药性中具有高度依赖情境的调控作用。我们总结了最新的机制研究进展，揭示了铁蛋白吞噬如何通过满足肿瘤的铁代谢需求来促进肿瘤生长，或者触发铁死亡介导的肿瘤抑制作用——这种双重作用在以往文献中很少被探讨。此外，我们还研究了铁蛋白吞噬与抗氧化防御系统（尤其是NRF2信号通路）之间的相互作用，以及这种平衡如何影响治疗结果。重要的是，我们整合了多种利用铁蛋白吞噬调控的新治疗策略，包括靶向小分子、生物活性天然化合物、纳米技术辅助的递送系统以及基于RNA的干预措施，从而将铁蛋白吞噬定位为精准肿瘤学中的一个有前景的治疗靶点。随后，我们批判性地分析了主要的研究转化挑战：肿瘤在铁代谢表型上的异质性、脱靶毒性对全身铁稳态的潜在影响、缺乏可靠的生物标志物来监测铁蛋白吞噬的动态变化，以及难以将药物递送到特定肿瘤微环境中的药代动力学限制。我们的综合方法为铁蛋白吞噬与不同类型癌症相关通路之间的相互作用提供了新的见解，强调了其作为可利用的脆弱性以及可克服的耐药机制的潜力。这项工作为未来以铁蛋白吞噬为中心的干预研究奠定了基础，有望提高癌症治疗的疗效。