《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Pharmacokinetic and biodistribution (PK/BD) study of ProGel-Dex, a thermoresponsive dexamethasone prodrug for sustained joint pain relief in a mouse model of osteoarthritis
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膝关节骨关节炎模型中，关节内注射ProGel-Dex的药代动力学与生物分布研究显示，其通过长效缓释机制显著提升关节内药物浓度，系统暴露量低且持续作用超过84天，验证了该制剂在骨关节炎治疗中的安全性和长效镇痛效果。
Xin Wei|Gang Zhao|Xiaoke Xu|Zhenshan Jia|Devendra Kumar|Evan Glissmeyer|Daniel Tran|Haochen Jiang|Sumbal Talib|Ningrong Chen|Zhulian Wang|Yazen Alnouti|Steven R. Goldring|Dong Wang
美国内布拉斯加大学医学中心药学院药学科学系，奥马哈，内布拉斯加州
摘要
先前研究发现，ProGel-Dex的关节内（IA）给药在关节炎动物模型中能够提供持续的关节疼痛缓解，并具有优异的安全性。为了探讨ProGel-Dex的作用机制，我们对IA ProGel-Dex及其在骨关节炎小鼠模型中释放的游离Dex进行了全面的药代动力学/生物分布（PK/BD）研究。在IA给药后，所有器官/组织中都观察到了ProGel-Dex的初始“爆发”释放和分布。ProGel-Dex和游离Dex的AUCinf_obs/AUCall比值均高于1.5，这表明它们在实验终点后仍长期存在于DMM关节中。ProGel-Dex及其释放的游离Dex在全身器官/组织中的暴露量远低于IA ProGel-Dex在OA关节中的暴露量。这些数据共同表明，ProGel-Dex在OA关节中的强效和持久疼痛缓解效果及其优异的安全性可归因于其在OA关节中的长时间滞留以及病理驱动的局部激活。
部分内容摘录
背景
骨关节炎（OA）是最常见的慢性关节疾病，影响了美国超过3250万人。它是成年人群中疼痛和残疾的主要原因。1 OA是一种退行性关节疾病，其特征是关节软骨的破坏、软骨下骨的重塑以及不同程度的滑膜炎。与OA相关的疼痛和活动受限是导致工作能力下降、睡眠障碍和抑郁的关键因素。
材料
N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）、10 N-甲基丙烯酰甘氨酰甘氨酰肼基地塞米松（MA-Dex）和S,S′-双(α,α'-二甲基-α″-乙酸)-碳酸酯（CTA，纯度>97%）11的合成方法如前所述。地塞米松购自天津制药集团有限公司（中国天津）。Sephadex LH-20树脂和PD-10柱购自GE HealthCare（美国新泽西州皮斯卡特维）。Na125I购自PerkinElmer（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）。其他化学品...
骨关节炎DMM小鼠模型中关节内给药ProGel-Dex的药代动力学/生物分布（PK/BD）特征
基于各器官/组织中的放射性测量，构建了IA给药ProGel-Dex-125I的全身PK/BD特征。由于甲状腺中未检测到放射性，因此认为125I从ProGel-Dex-125I中释放的概率较低。图1绘制了所有主要器官/组织在注射后0.5小时、2小时、6小时、1天、3天、7天、14天、28天和84小时的初始剂量（ID）占组织克数的百分比（%ID/g）与时间的关系。
讨论
作为一种慢性关节疾病，OA在2021年影响了全球超过6亿人。13据预测，到2050年，将有近10亿人患有某种形式的OA。14目前尚无批准的治疗方法可以阻止或逆转OA关节的病理进展。临床OA管理的主要目标是缓解疼痛并维持关节功能。2鉴于问题的严重性和缺乏有效治疗手段，人们已经投入了大量努力...
结论
在这项研究中，我们对关节内给药的单剂量ProGel-Dex及其释放的游离Dex进行了全面的药代动力学和生物分布（PK/BD）研究。ProGel-Dex的PK特征和基于非室模型的PK参数定量验证了其在DMM关节中的特异性。研究还表明，IA ProGel-Dex提供的骨关节炎关节疼痛缓解效果可能持续的时间远超过实验测试的3个月。计算出的PK特征和参数...
CRediT作者贡献声明
Xin Wei：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、数据可视化、验证、方法学、数据分析、概念化。Gang Zhao：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、数据可视化、验证、软件应用、方法学、数据分析、概念化。Xiaoke Xu：方法学、实验设计、数据管理。Zhenshan Jia：数据可视化、方法学、实验设计。Devendra Kumar：验证、软件应用、方法学、实验设计。
资助
本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH，R44DA051278、R01AR080500）的资助。N. Chen获得了中国国家留学基金委员会（CSC ID：201707060010）的资助。S. Talib是富布赖特学者。内容仅代表作者本人观点，不一定代表NIH的官方立场。
利益冲突声明
D.W.、S.R.G.、G.Z.和X.W.是涵盖ProGel技术的PCT专利申请的共同发明人。D.W.和S.R.G.在Ensign Pharmaceutical公司持有股权。
