美国FDA批准药物关键临床试验中种族与民族代表性趋势分析（2017-2023）：精准医学实施面临的挑战与策略

《Communications Medicine》：Longitudinal clinical trial enrollment trends across 341 US FDA-approved drugs and their guiding role in precision medicine strategies

　　【编辑推荐】为解决临床研究人群代表性不足制约精准医学发展的问题，研究人员开展了一项针对341项支持FDA药物批准的III期临床试验的前瞻性分析。研究发现仅有6%的试验达到美国四大种族/民族人群的代表性标准，黑人和西班牙裔人群入组率呈下降趋势，而突破性疗法认定和美国本土试验可改善代表性。该研究为通过早期规划、战略选址和监管工具优化临床试验人群多样性提供了关键证据。

　　

在当今医疗领域，尽管精准医学的理念日益普及，但医疗实践仍深受"一刀切"和试错模式的影响。这种模式不仅导致每年数十亿美元的资金浪费，由于药物在特定人群中出现意想不到的副作用或疗效不佳，还加剧了本已不堪重负的医疗系统负担。精准医学旨在提供个体化医疗，但其实现需要一个关键前提：临床试验队列必须能够真实反映患者人群的多样性，这样才能检测出不同人群对治疗反应的差异。

尽管美国食品药品监督管理局（FDA）自2014年启动了药物试验快照计划（Drug Trial Snapshots Program，DTSP），以提高临床试验人口统计学群体代表性的透明度，但十年过去了，这一计划的实际效果如何？临床试验的人群代表性是否真正得到了改善？这些问题对于推进精准医学至关重要。

发表在《Communications Medicine》上的这项研究，通过分析2017年至2023年间支持341种FDA批准药物的关键临床试验数据，系统评估了不同种族和民族群体在临床试验中的入组趋势，揭示了实现精准医学道路上的主要障碍。

研究人员采用循证医学分析方法，主要基于FDA的DTSP数据，涵盖348个FDA药物评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）批准的药物相关的353项III期临床试验。研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，最终纳入341项试验数据进行深入分析。

研究团队使用种族和民族分类与美国管理和预算办公室（Office of Management and Budget，OMB）统计政策指令第15号（SPD-15）保持一致，重点分析四大群体：亚裔、黑人或非洲裔美国人、白种人以及西班牙裔或拉丁裔。通过卡方检验比较临床试验人群与美国人口普查数据的代表性差异，采用回归分析评估时间趋势，并考察疾病领域、监管认定和试验地点等因素对代表性的影响。

主要研究结果

临床试验代表性整体不足

研究发现，仅有6%（20项）的关键临床试验能够充分代表美国四大种族和民族群体。约26%的试验（89项）仅能充分代表一个群体，而0.6%（2项）的试验未能充分代表任何群体。2023年批准药物的试验中，仅23%充分代表了黑人参与者，30%充分代表了西班牙裔参与者，而亚裔和白种人的代表性分别为81%和较高水平。

代表性趋势随时间变化

纵向分析显示，不同群体的代表性呈现分化趋势：白种人的代表性保持稳定，亚裔人群的代表性显著增加，而黑人和西班牙裔人群的代表性自2017年以来呈下降趋势，特别是黑人代表者在2019年达到峰值后持续下降。

监管认定对代表性的影响

孤儿药（Orphan designation）认定试验在黑人（平均4%）和西班牙裔人群的代表性上系统性不足。突破性疗法（Breakthrough Therapy designation）认定与黑人代表性改善相关：在优先审评（Priority Review）药物试验中加入突破性疗法认定后，黑人代表不足的比例从71.4%降至63.7%；在孤儿药试验中，这一比例从78.4%降至63%。

试验地点对代表性的影响

试验地点是影响人群代表性的关键因素。美国本土参与者的比例与黑人代表性强正相关：完全在美国进行的试验中，黑人参与者平均占比为17.7%。相反，亚裔人群的代表性与美国本土参与者比例呈负相关。西班牙裔人群的代表性与美国试验地点的相关性较弱但呈正向。

疾病特异性代表性差异

不同疾病领域的试验呈现显著的代表性差异。精神病药物试验的黑人参与者平均占比最高（38%），且这些试验89%在美国进行。相反，癌症试验的黑人代表性最低（平均4%），尽管癌症在黑人人群中死亡率较高。传染病领域是个例外，即使仅有35%的参与者来自美国，黑人和西班牙裔人群的代表性仍较高（分别为18%和20%），这可能与传染病在非洲和拉丁美洲的高流行率有关。

研究结论与意义

本研究揭示了在实现精准医学目标的道路上，临床试验人群代表性仍面临重大挑战。尽管美国在包容性招募方面取得了可衡量的进展，但关键试验的全球性本质导致队列仍然偏向白种人和亚裔人群。

国际协调会议（International Council for Harmonization，ICH）的监管框架在形成当前试验地理分布模式中扮演了关键角色。制药公司倾向于在ICH成员国进行试验，因为这些国家的监管可预测性更高。美国作为ICH成员国中非洲裔人口比例最高的国家，其试验基地的自然能提高黑人代表性。近年来巴西、墨西哥和阿根廷加入ICH，可能为提高西班牙裔人群的代表性提供机遇。

突破性疗法认定通过促进申办者与FDA更早、更反复的接触，鼓励更谨慎的试验设计和参与者招募计划，从而改善人群代表性。同时，突破性疗法药物在上市后并未表现出安全性问题增加，表明加速开发不会损害安全性。

然而，当前基于自我报告种族和民族的代表性评估方法存在局限，这些类别不能精确反映遗传祖先背景。从长远看，基于个体全基因组变异谱而非种族代用指标的分层策略更为理想，但在基因组筛查成为临床试验常规实践之前，基于种族的招募仍是增加临床试验中等位基因频率多样性的重要第一步。

综上所述，该研究强调了通过战略性试验地点选择、监管激励和国际监管协调，实现真正代表人群多样性的临床试验的重要性。这些措施将为精准医学奠定包容性基础，确保未来治疗方法能够服务于所有种族和民族群体的个体。