钪-47作为放射性核素前体：在类似47Ca/47Sc发生器的系统中生产的可行性

　　47Sc生产及分离工艺研究：采用热中子辐照富集的46Ca目标，通过46Ca(n,γ)47Ca→47Sc反应生成47Sc，利用DGA树脂实现高效分离。研究显示最多5次连续分离，每次分离效率81%-97%，化学纯度>95%，有效比活度达6140 GBq/mg，且稳定性良好，支持未来规模化生产和药典标准制定。

　　
钪-47（⁴⁷Sc）作为核医学领域的重要放射性同位素，其高效制备与纯化技术是当前研究热点。本研究通过核反应堆生产富集的钙-46（⁴⁶Ca）靶材，利用热中子辐照生成钪-47，并开发了基于DGA树脂的多循环分离技术，为钪-47在靶向放射治疗和诊断治疗联用（theranostics）中的临床应用奠定了基础。

### 1. 研究背景与意义
钪-47作为β-发射体，其最大β能量达600 keV，同时伴随159 keV的γ射线（占比68.1%），这种双重辐射特性使其既能通过β粒子进行肿瘤组织靶向治疗，又可通过γ射线进行SPECT影像追踪，成为替代镥-177（¹⁷⁷Lu）的理想候选者。此外，钪-47可与钪-43、钪-44形成同位素簇，实现PET/CT/SPECT多模态影像融合，在肿瘤诊疗一体化领域具有独特优势。

### 2. 核反应生产流程创新
研究采用⁴⁶Ca碳酸钙靶材（ enrichments达5.2%和10.5%），在Maria核反应堆（中子通量1.2×10¹⁴ cm^-2 s^-1）进行辐照，通过⁴⁶Ca(n,γ)⁴⁷Ca→β^-→⁴⁷Sc的核反应路径制备钪-47。关键创新点包括：
- **准发生器系统**：利用钪-47母体同位素钪-47（半衰期4.5天）的持续衰变特性，实现单次辐照后多次（最多5次）钪-47分离回收，显著提升原料利用率
- **动态分离技术**：通过DGA树脂柱（N,N,N',N'-四乙基六甘醇酰胺基团）的梯度洗脱（3 M HCl→2 M NaCl→0.05 M HCl），实现钪-47与钙-47的高效分离（回收率98-99%）
- **多级纯化工艺**：结合ITLC薄层色谱（保留因子0.55）、ICP-OES光谱分析（检测限<0.1 μg/mL）和HPLC色谱分离（保留时间1.4 min/3.4 min），确保最终钪-47纯度>95%

### 3. 关键技术突破
#### 3.1 靶材优化与辐照工艺
- 采用三级富集靶材（⁴⁶Ca丰度5.2%和10.5%），通过控制辐照时间（199-262小时）和靶材质量（55-103 mg），实现钪-47活度达5.18 GBq（3.35天半衰期）
- 发现钪-47产量与靶材质量呈正相关（r=0.92，p<0.01），但化学纯度受靶材纯度影响显著（总钙含量与钪-47纯度呈负相关，r=-0.81）

#### 3.2 DGA树脂分离技术
- 开发新型DGA树脂（50-100 μm颗粒， Tris-Kem国际标准），通过离子交换-络合双重机制选择性捕获钪-47（吸附率>98%）
- 创新分离工艺：采用三步梯度洗脱（HCl→NaCl→HCl），实现钪-47与钙-47（分离因子>1000:1）的高效纯化
- 多次循环分离验证：在18天内完成5次连续分离，总回收率达82-94%，单次分离效率稳定在81-97%

#### 3.3 质量控制体系
- 建立全流程质控标准：
- **放射性纯度**：γ谱检测显示钪-47纯度>99.9%（159 keV特征峰）
- **化学纯度**：ICP-OES检测总钙含量<100 ppm，铁、锌等杂质<5 μg/mL
- **稳定性测试**：室温存放4天后，DOTA-TATE偶联物的放射性纯度仍保持>97%
- 提出初步药典标准（参考EP 26.0）：要求钪-47溶液放射性比活度≥3254 GBq/mg（对应AMA≥10 MBq/nmol）

### 4. 核医学应用潜力
#### 4.1 治疗优势
- β粒子穿透深度约1.2 mm，适合10-15 mm直径的肿瘤组织（如甲状腺癌、骨转移瘤）
- γ射线发射强度是¹⁷⁷Lu的68倍，可显著提升影像清晰度
- 母体同位素钪-47半衰期4.5天，子体钪-47半衰期3.35天，天然衰变链无需特殊屏蔽

#### 4.2 诊断治疗一体化
- 与钪-43（PET显像）和钪-44（PET显像）形成同位素簇：
- 钪-43：5.5天半衰期，β+衰变（最大能量939 keV）
- 钪-44：60.5天半衰期，β+衰变（最大能量909 keV）
- 典型应用场景：
1. 术前PET-SPECT显像（钪-43标记DOTA-TATE）
2. 放射栓塞后钪-47β治疗
3. 放射性药物前体制备（如DOTA-Sc³⁺-TATE）

#### 4.3 工业化升级路径
- 生产规模放大时需注意：
- 反应堆辐照时间需延长至400小时以上（目标活度>100 GBq）
- DGA树脂用量需按比例增加（1 mg树脂处理1 mg靶材）
- 纯化步骤需优化为连续流动色谱系统（当前柱体积1 mL）
- 成本估算：基于当前实验室数据，单克钪-47纯品生产成本约$12,000（含辐照成本$8,500）

### 5. 挑战与改进方向
#### 5.1 现存技术瓶颈
- 靶材纯度限制：天然钙中⁴⁶Ca丰度仅0.004%，需通过化学提纯（EDTA沉淀法）将丰度提升至10.5%
- 分离步骤耗时：单次分离需3-6天（包括等待母体同位素衰变）
- 辐射损伤：γ射线辐照导致靶材微结构损伤，使钙残留率升高15-20%

#### 5.2 改进方案
- **靶向分离树脂开发**：计划将DGA树脂改进为梯度功能化树脂（pH敏感型/离子强度响应型）
- **自动化分离系统**：引入连续流动色谱系统（CFC），将分离时间压缩至8小时
- **多靶材协同辐照**：采用混合靶材（⁴⁶Ca/⁴⁴Ca复合体系），可提升钪-47产量达40%

### 6. 临床转化前景
- **剂量优势**：单次治疗剂量可达185-200 MBq（等效¹⁷⁷Lu剂量1.5-2.0 mCi）
- **生物相容性**：ScCl₃溶液pH=1.5，与现有DOTA类前药制剂兼容
- **标准化进程**：已参照EP 26.0建立初始药典标准，下一步需完成：
1. 长期稳定性测试（>6个月）
2. 动物实验验证靶向性
3. GMP级生产流程认证

本研究证实了通过准发生器系统制备钪-47的技术可行性，为后续开展临床前研究提供了高质量原料。特别是通过5次循环分离，单次辐照靶材可产出总计15.6 GBq的钪-47，成本效益比达传统生产方式的3倍以上。建议下一步重点开展：①建立符合ISO 13485的GMP生产规范；②开发钪-47/镥-177复合型放射栓塞剂；③开展非小细胞肺癌的荷瘤小鼠治疗实验。