肠道微生物群对体力活动的因果效应：来自双样本孟德尔随机化分析的见解

《Physiotherapy》：Gut microbiota’s causal effect on physical activity: Insights from two-sample Mendelian randomization analysis

　　肠道菌群与身体活动水平间的因果关系研究采用孟德尔随机化分析，基于基因组关联研究数据，发现特定菌群如Intestinibacter和Howardella与中高强度身体活动存在显著关联，证实菌群可能通过生理条件和行为模式影响运动量。

　　

孟德宇|何世春|魏美琪|吕宗楠|杨光|王子恒

计算生物学系，中国运动流行病学中心，东北师范大学，人民大街，长春，130024，吉林，中国

摘要

引言：

肠道微生物群已被认为会影响各种与健康相关的行为，包括体力活动。本研究旨在探讨欧洲血统个体的肠道微生物群与体力活动之间的因果关系。

材料与方法：

我们使用了MiBioGen联盟和英国生物银行的全基因组关联数据进行了双样本孟德尔随机化分析。评估了许多肠道微生物组的分类单元对体力活动指标的因果效应，这些指标包括中等至剧烈体力活动、剧烈体力活动、基于加速度计的平均加速度以及更高的加速度水平。敏感性分析评估了异质性、多效性和潜在的反向因果关系。

结果：

分析发现了特定肠道微生物组属与体力活动水平之间的显著因果联系。关键的分类单元与有利于运动的生理状态和与体力消耗相关的行为有关。敏感性分析证实了这些发现的稳健性，几乎没有异质性或多效性的证据，反向因果关系基本被排除。

结论：

肠道微生物群可能在影响体力活动水平方面起因果作用，为通过调节微生物组来促进身体健康提供了潜在途径。

引言

体力活动是一个关键且易于实施的生活方式因素。根据世界卫生组织的建议，每周至少进行150分钟的体力活动可以显著减轻全球疾病负担[1]、[2]。大量证据表明，体力活动能够保护身体和大脑免受衰老的有害影响[3]、[4]。尽管其健康益处已被充分记录，但锻炼往往具有挑战性且需要付出努力。例如，中等强度的活动（如快走）每周应至少进行150至300分钟；剧烈活动（如跑步或高强度间歇训练）则更具挑战性，每周需要75至150分钟才能获得类似的健康益处[5]。克服内在的懒惰情绪并提高持续进行体力活动的动力是主要挑战。这就提出了一个紧迫的问题：我们如何增加体力活动量？

最近使用小鼠模型进行的研究发现了一个有趣的关联，表明肠道微生物组可能会影响锻炼动机，从而影响体力活动[6]。肠道微生物群由细菌、真菌、古菌、原生动物、蠕虫和病毒组成，它们共生在人类消化系统中，其中五个细菌门——厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门——是肠道中的主要微生物。“微生物组”一词指的是这些微生物的集体基因组[7]。然而，目前的人类研究仅证明了体力活动可以影响肠道微生物组[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]。在人类中观察到的相反效应——即肠道微生物组影响体力活动水平——可能表明了一种可行且成本效益高的基于饮食的策略，可以提升普通人群和某些患者群体的活动水平。因此，本研究旨在探索肠道微生物组对体力活动的影响。

鉴于肠道微生物群与宿主行为之间相互作用的复杂性，我们采用了一种创新的方法来建立因果关系[26]。因此，我们从遗传学角度和流行病学建模入手，研究了人类高强度体力活动与肠道微生物组之间的因果关系。我们利用孟德尔随机化（MR）方法，将随机出现的遗传变异作为工具变量，以探索变量之间的因果联系[27]。这种方法使我们能够准确评估肠道微生物组对体力活动发生和发展的真实影响。

总之，本研究旨在使用孟德尔随机化方法评估肠道微生物组对体力活动的影响。基于以往的研究，我们假设肠道微生物组可能会影响超过中等水平的体力活动。

研究设计

研究设计

为了研究肠道微生物组组成与体力活动之间的因果关系，我们使用了MiBioGen联盟和英国生物银行进行的、主要为欧洲血统的人群的全基因组关联研究（GWASs）的汇总数据进行了双向双样本孟德尔随机化分析，如图1所示。

最初，基于汇总级数据，使用单核苷酸多态性（SNPs）作为风险因素的遗传工具变量。随后，进行了双向孟德尔随机化分析

双向孟德尔随机化

根据上述条件筛选了IVs，最终确定了2559个SNPs作为最终IVs。这些SNPs根据微生物分类标准被分为五个级别，包括门、纲、目、科和属。具体来说，9个门中有125个IVs，16个纲中有224个IVs，20个目中有280个IVs，33个科中有459个IVs，119个属中有1496个IVs。需要注意的是，这些分类之间存在包容性关系

讨论

据我们所知，这项研究是首次将特定的肠道微生物组分类单元与较高的体力活动水平联系起来的人类研究。我们的发现表明，如Intestinibacter属和Cyanobacteria门这样的分类单元通常在孟德尔随机化分析中被归类为“风险因素”，但它们与增加的体力活动呈正相关。值得注意的是，Howardella属和Intestinibacter属与中等至剧烈体力活动以及剧烈体力活动有显著的相关性

结论

总之，这项研究表明肠道微生物组中的特定分类单元可能与体力活动水平存在潜在的因果关系，表明微生物组组成可能会影响体力活动。研究结果强调了Intestinibacter属和Howardella属在促进有利于运动的生理状态和塑造与体力消耗相关的行为模式方面的作用。此外，我们的研究揭示了这种关系的双向性

作者贡献声明

孟德宇：撰写——初稿，可视化，方法学，研究，数据管理。何世春：撰写——初稿，可视化，方法学。魏美琪：撰写——审稿与编辑，正式分析。吕宗楠：方法学，研究。杨光：撰写——审稿与编辑，监督。王子恒：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理。

利益冲突声明

作者声明本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。

致谢

我们衷心感谢所有为相应GWAS提供汇总统计数据的研究人员和参与者。所有统计分析均使用R语言中的TwoSampleMR包完成。科学绘图由Figdraw完成。