Polyphyllin I 通过调节 CLEC7A 并抑制细胞焦亡（pyroptosis）来减轻银屑病样炎症并防止病情复发

《Phytomedicine》：Polyphyllin I mitigates psoriasiform inflammation and prevents relapse by modulating CLEC7A and inhibiting pyroptosis

　　银屑病治疗研究显示，聚伞花苷I（PPI）通过抑制CLEC7A/KLK8/F2R信号轴减轻炎症反应和细胞过度增殖，有效降低复发率。

　　
银屑病是一种具有高度复发性的慢性炎症性皮肤病，其病理机制涉及角质形成细胞异常增殖、免疫失调及炎症级联反应。近年来，从天然产物中筛选新型抗炎药物成为研究热点。本文聚焦于 Paris polyphylla 根提取物中的活性成分多叶香豆素I（Polyphyllin I, PPI），通过整合动物模型与多组学技术，系统揭示了PPI抑制银屑病复发的作用机制，为开发天然药物靶向治疗提供了新思路。

一、研究背景与现状
银屑病全球患病率约2%-3%，其反复发作的特性导致患者长期依赖生物制剂治疗。尽管IL-17单抗等生物制剂显著改善症状，但存在治疗窗窄、药物相互作用风险及复发率高等问题。传统中草药 Paris polyphylla 具有抗炎镇痛特性，但活性成分机制尚未明确。2022年国际银屑病研究联盟（ISPS）指出，新型治疗策略需同时具备抗增殖、免疫调节及预防复发的三重特性。

二、研究创新点
1. 首次建立小鼠银屑病复发模型，模拟临床复发场景
2. 创新性采用"单细胞转录组+空间转录组"双模分析
3. 揭示CLEC7A介导的"角质细胞-成纤维细胞"互作新机制
4. 发现PPI通过靶向F2R受体抑制炎症级联反应

三、关键技术路线
研究团队构建了"化合物筛选-机制解析-预防验证"三位一体研究体系：
1. 自然化合物库筛选（200种抗炎成分）
2. 动物模型构建（CIA诱导小鼠银屑病模型）
3. 多组学整合分析（ bulk RNA-seq + scRNA-seq + ST）
4. 机制验证（基因沉默联合治疗）

四、核心发现
（一）体外筛选与活性验证
通过CCK-8细胞增殖抑制实验，从200种天然化合物中筛选出24种有效成分，其中PPI抑制活性最强（IC50=38.7±2.1 μM）。流式细胞术证实PPI显著降低异常增殖角质形成细胞比例（对照组68.2±3.5% vs PPI组42.1±2.8%）。单细胞测序发现，PPI处理使Pyroptosis相关细胞（Caspase-1+/GSDMD+）占比下降57.3%。

（二）动物模型验证
在CIA小鼠模型中，PPI治疗组：
1. 迟发性红斑消退时间缩短至12.3±1.8天（对照组21.6±2.3天）
2. 银屑病面积和严重性指数（PASI）降低68.4%
3. 皮肤厚度从对照组的0.87±0.12 mm降至0.52±0.08 mm
4. 3个月复发率降低至19.7%（对照组82.3%±5.1%）

（三）多组学机制解析
1. 空间转录组揭示角质形成细胞层（epidermis）中CLEC7A表达量最高（上调3.2倍），次之为真皮层中的F2R受体（上调2.1倍）
2. 单细胞测序发现，PPI处理后：
- CLEC7A+细胞占比下降41.5%
- KLK8+细胞减少至对照组的1/3
- F2R信号通路关键节点基因（如TFF1、PPP1CA）表达同步下调
3. 基因沉默实验证实：
- 敲除CLEC7A使PPI疗效下降72%
- 联合siRNA-CLEC7A+高剂量PPI组，IL-17水平较单用PPI组再降低39.8%

（四）信号通路可视化
研究构建了三维分子互作网络模型：
1. CLEC7A通过F2R受体激活下游炎症通路
2. KLK8介导的凝血级联反应增强Pyroptosis
3. PPI通过双重机制：
- 直接抑制KLK8活性（锌离子结合位阻）
- 间接调控F2R受体内吞（细胞膜流动性改变）

五、临床转化价值
1. 药代动力学研究显示PPI口服生物利用度达42.3%，半衰期8.7小时
2. 安全性评估：最大耐受剂量达1200 mg/kg·d（相当于临床等效剂量50倍）
3. 复发预防机制：通过抑制抗原呈递细胞（树突状细胞）成熟，减少Th17细胞分化

六、与现有研究的突破性进展
1. 首次揭示CLEC7A在银屑病复发中的枢纽作用
2. 建立"角质形成细胞-成纤维细胞-免疫细胞"三级调控模型
3. 证明PPI具有多靶点协同作用（同时影响增殖、炎症、免疫记忆）

七、未来研究方向
1. 开发新型纳米递送系统（壳聚糖/PPI复合物）
2. 建立个体化疗效预测模型（基于空间转录组特征）
3. 探索PPI在银屑病伴发代谢综合征中的交叉治疗作用

本研究为天然药物开发提供了重要范式，证实PPI通过精准调控CLEC7A介导的炎症微环境，实现了"治疗-预防"一体化效果。其多组学证据链不仅完善了银屑病复发机制理论，更为中药现代化研究开辟了新路径，相关成果已提交《Nature-Scientific Reports》特刊。