综述：地理萎缩患者中的功能性终点：在设计临床试验时需要考虑的因素

　　1. 中文摘要： 本文系统评估了地理萎缩（GA）临床研究中功能终点的现状与挑战，分析了BCVA、LLVA、微периметрия、PROs等方法的优缺点，指出需结合多模态评估（如EZ结构终点、AI预测模型）并考虑疾病阶段（如foveal-sparing vs. subfoveal involvement），强调患者生活质量（QoL）和任务导向评估（如阅读速度）的重要性，为未来GA试验设计提供标准化框架。

　　
地理性萎缩（Geographic Atrophy, GA）作为年龄相关性黄斑变性（AMD）的终末阶段，其治疗评估面临独特挑战。本文系统梳理了GA临床研究中功能评估的现有方案、局限性及新兴方向，并提出优化建议，为未来临床试验设计提供科学依据。

### 一、功能评估的局限性及需求
GA患者早期即出现功能性视觉损伤，但传统评估指标如最佳矫正视力（BCVA）存在明显局限性：
1. **空间异质性**：GA多从旁中心区域开始，早期即可导致低光视力（LLVA）下降及阅读障碍，但BCVA可能长期保持稳定（Lindner et al., 2017）；
2. **检测滞后性**：BCVA对黄斑中心视力（M-central VA）的保护机制导致其难以捕捉早期功能性损害（Bakri et al., 2023）；
3. **测量噪声大**：BCVA易受主观因素（如固视稳定性、学习效应）和客观因素（如屈光状态）干扰，重复测量差异可达±10字母（Parker et al., 2016）。

### 二、现有功能评估方法及优化方向
#### （一）结构-功能关联性分析
1. **BCVA**：作为传统金标准，BCVA的检测优势在于标准化和广泛接受性，但其对非中心视力损害（如旁中心萎缩）的敏感性不足。研究显示，即使存在广泛的GA病变，若中心视力保留（如<20/40），BCVA仍可能维持稳定（Anegondi et al., 2025）；
2. **低光视力（LLVA）**：通过ETDRS图表在暗光环境下测试，能更早反映视网膜杆体功能损伤。数据显示，LLVA下降与GA面积扩大呈显著正相关（Wu et al., 2015a），且其阈值（如≤36 ETDRS字母）可预测驾驶功能受限风险（Wood et al., 2021）；
3. **微-perimetry**：通过点阈值检测揭示局部视网膜敏感度下降，尤其适用于评估旁中心病变对功能的影响。例如，OAKS和DERBY试验发现，微-perimetry显示GA进展区域（如过渡带）的敏感度下降早于BCVA变化（Apellis Pharmaceuticals Inc, 2024a）；
4. **对比敏感度（CS）**：快速对比敏感度测试（qCSF）可捕捉不同空间频率的对比敏感度变化，研究表明其与GA病变扩展速率呈负相关（Hoffmann et al., 2020）。

#### （二）患者报告结局（PROs）的应用
PROs通过量化患者主观体验弥补客观测量的不足：
- **NEI-VFQ-25**：评估阅读、交通等日常任务，与GA病变面积及患者生活质量（QoL）强相关（Burguera-Giménez et al., 2020）；
- **FRI指数**：聚焦于阅读独立性，在非中心病变患者中敏感度较高（Kimel et al., 2016）；
- **VILL问卷**：针对低视力患者设计，可检测细微的功能变化（Terheyden et al., 2023）。
**优化建议**：采用计算机自适应测试（CAT）缩短问卷时间，并开发多语言版本以适应全球化试验需求。

#### （三）新兴技术整合
1. **人工智能预测模型**：基于OCT、FAF等影像数据，AI算法可预测微-perimetry敏感度下降（如Pfau et al., 2020b），减少患者重复测试负担；
2. **虚拟现实（VR）评估**：VR设备可模拟真实场景（如驾驶、面部识别），并整合眼动追踪技术，实现客观功能评估（Selvan et al., 2024）；
3. **电子健康记录（EHR）整合**：通过机器学习分析EHR中的结构数据（如GA面积）与PROs，建立动态疗效评价模型（Borkar et al., 2025）。

### 三、临床试验设计关键要素
#### （一）分层纳入策略
1. **病变定位**：
- **旁中心病变**：优先选择微-perimetry（如响应敏感度、缺陷映射法）和LLVA作为核心终点，因其与GA扩展速率高度同步（Chang et al., 2024）；
- **中心 вовлечённые**：采用BCVA联合PROs（如VILL-33）作为主要终点，结合EZ完整性指标（如厚度的动态监测）提升评估特异性（Ehlers et al., 2025）；
2. **病程阶段**：
- **早期非中心病变**：侧重评估微-perimetry中过渡带敏感度及LLVA；
- **晚期中心病变**：以BCVA为核心，辅以阅读速度（MNREAD）和面部识别测试（如PeriVision SA的VR设备）。

#### （二）终点组合策略
推荐采用**多模态复合终点**：
- **结构-功能联合指标**：例如将EZ面积变化与微-perimetry的响应敏感度下降相结合，既反映解剖改变又量化功能影响（Stealth BioTherapeutics Inc, 2023）；
- **动态阈值设计**：根据患者基线视力（如BCVA≤50字母）设置个性化终点（如LLVA≥20字母为临界值），避免“地板效应”（Anegondi et al., 2025）；
- **时间序列分析**：采用曲线下面积（AUC）或时间在范围（TIR）统计方法，减少短期波动干扰（Kozak et al., 2023）。

#### （三）标准化流程
1. **设备与培训**：
- 推广自动化微-perimetry（如MAIA 3系统）和qCSF设备，减少人为误差；
- 建立统一操作手册（如固视时间、照明强度），确保跨中心一致性。
2. **数据管理**：
- 采用区块链技术加密患者数据，确保合规共享（如MACUSTAR项目）；
- 开发中央数据库（如BRIDGE平台）整合结构、功能和PRO数据，支持实时疗效分析。

### 四、监管与转化挑战
1. **审批标准差异**：
- 美国FDA要求至少2个空间频率的对比敏感度显著变化（≥7 dB）作为替代终点（Csaky et al., 2017）；
- 欧盟EMA强调需证明功能终点与临床获益（如驾驶能力、阅读速度）的关联性（European Medicines Agency, 2024）。
2. **转化障碍**：
- 临床试验中，PROs常作为次要终点，需通过多中心验证（如VILL-33在AMD中的信效度已获FDA认可）；
- AI预测模型需通过外部验证（如交叉队列研究）以确认泛化能力（von der Emde et al., 2021）。

### 五、未来研究方向
1. **精准分层**：基于GA亚型（如节段性萎缩、弥漫性萎缩）制定差异化终点组合；
2. **患者参与式设计**：开发可穿戴设备（如手机集成微-perimetry）实现居家监测，提升依从性（Adams et al., 2018）；
3. **长期随访**：GA进展缓慢，建议至少2年随访以捕捉功能代偿机制（如PRL形成）。

### 结论
GA功能评估需突破单一指标局限，整合结构影像（如EZ完整性）、客观行为测试（如VR视觉搜索）及患者主观报告。建议优先验证**微-perimetry响应敏感度**与**qCSF**作为核心替代终点，辅以PROs构建复合终点。同时，推动AI算法与标准化操作流程的落地，以加速临床试验设计与审批进程。