基于芳酰吡咯的衍生物的设计、合成及其抗宫颈癌活性：这些衍生物是强效的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂

《RSC Advances》：Design, synthesis and anti-cervical cancer activity of aroylpyrrole-based derivatives as potent histone deacetylase 6 inhibitors

　　本文设计并合成了18个亚氨基取代的芳基哌啶衍生物，作为选择性HDAC6抑制剂。最佳化合物4的IC50为3.9 nM，对HDAC1的选择性达95倍，且代谢稳定性优于现有药物ACY-1215。体外实验显示其对HeLa和SiHa细胞增殖抑制效果显著，分子对接证实其与HDAC6结合的合理性，为宫颈癌治疗提供了新候选药物。

　　
本研究聚焦于设计并合成新型选择性HDAC6抑制剂，以期为宫颈癌治疗提供潜在候选药物。研究团队通过构建芳基吡咯骨架的化合物库，系统考察了取代基团对酶抑制活性及选择性的影响，并深入分析了分子作用机制。

在化合物设计方面，研究采用桥接策略（scaffold-hopping）对现有抑制剂结构进行优化。核心结构保留"Y"型帽基团、连接链和锌结合基团（ZBG）的三大要素，但创新性地将传统吡啶环替换为芳基吡咯骨架。这种结构改造既保持了锌离子配位能力，又增强了疏水相互作用。特别值得关注的是引入氟苯基取代基的化合物，其结构通过分子模拟证实能更精准地适配HDAC6的活性口袋。

体外活性测试显示，优化后的化合物4（4-苯甲酰基-1-(4-氟苯甲基)-N-((7-羟基氨基)-7-氧代庚基)-1H-吡咯-2-羧酰胺）表现出卓越的抑制性能，其对HDAC6的IC50值达到3.9 nM，较临床前药物ACY-1215（IC50=5.13 nM）更具效力。选择性方面，该化合物对HDAC1的选择性指数达95，显著优于同类药物。分子对接进一步揭示了其与HDAC6的深度结合模式：苯甲酰基与锌离子结合口袋的Phe620和Phe680形成疏水相互作用，而N端羟基胺通过His610和Asp649形成双氢键稳定配位。这种双重作用机制有效解释了其高选择性和强抑制活性。

在药代动力学方面，微孔体系稳定性研究显示化合物4的半衰期（8.5小时）优于ACY-1215（6.7小时），表明其代谢稳定性更优。这种性质改进对提升药物生物利用度至关重要，为后续临床转化奠定了基础。

药效学实验表明，化合物4对宫颈癌细胞系（HeLa和SiHa）的抑制效果显著，其IC50值分别为2.0和4.6 μM，优于ACY-1215（6.8和11.3 μM）。值得注意的是，该化合物对正常宫颈上皮细胞（HcerEpic）的毒性更低（IC50>50 μM），展现出良好的安全性窗口。分子机制研究揭示，芳基吡咯骨架的刚性结构能有效维持氢键网络，同时氟取代基通过电子效应增强对锌结合口袋的亲和力。

本研究的创新性体现在三个方面：首先，开发了以芳基吡咯为核心的新型抑制剂结构平台，较传统吡啶环结构具有更好的酶抑制特性；其次，通过多取代基筛选策略，成功构建出具有临床前潜力的候选化合物；最后，首次在宫颈癌模型中验证了新型HDAC6抑制剂的有效性。这些发现为克服现有抑制剂选择性不足、代谢不稳定等缺陷提供了新思路。

未来研究可着重于：1）优化连接链的刚性-柔性平衡以增强膜穿透能力；2）开展体内外协同治疗研究，特别是与免疫检查点抑制剂的联用；3）进行ADME性质全面评估，重点考察肝酶代谢和跨膜转运特性。这些方向将有助于推动候选化合物向临床应用的转化。

该研究不仅完善了HDAC6抑制剂的结构-活性关系理论，更为宫颈癌的靶向治疗提供了新的化学工具。其开发的芳基吡咯骨架结构可能成为下一代抗癌药物的重要候选骨架，对肿瘤精准治疗具有指导意义。