通路共性分析显示，在急性髓系白血病中，复合物II（Complex II）是新嘌呤生物合成所必需的

《Nature Metabolism》：Pathway coessentiality mapping reveals complex II is required for de novo purine biosynthesis in acute myeloid leukaemia

　　靶向代谢通路的急性髓性白血病治疗新机制

　　
该研究揭示了线粒体电子传递链（ETC）复合物II在急性髓性白血病（AML）中的关键作用，提出嘌呤代谢作为新型治疗靶点。研究团队通过多组学整合和动态代谢追踪，发现以下核心机制：

一、代谢网络重构揭示复杂II的特异性功能
基于癌症依赖图谱（Cancer Dependency Map）和共必要性映射算法，首次将复杂II定位为嘌呤合成的核心调控节点。传统观点认为ETC主要参与ATP生成，但该研究通过稳定同位素示踪发现：复杂II通过Fe-S簇传递的质子泵送能力，将琥珀酸代谢产生的能量直接用于嘌呤环的氮骨架构建。这种能量代谢的拓扑重组，使得复杂II成为衔接氧化磷酸化与核苷酸合成的枢纽。

二、嘌呤代谢的双向调控机制
1. 碳代谢重编程：抑制复杂II导致琥珀酸堆积，迫使细胞将13C标记的葡萄糖优先分配到三羧酸循环（TCA）前体合成。当TCA流受阻时，谷氨酰胺（Gln）作为氮源优先进入嘌呤合成，但Gln代谢中间产物谷氨酸（Glu）的异常积累形成负反馈循环。通过同位素追踪发现，抑制复杂II后，Gln的13C标记物在嘌呤前体（如PRPP）中的同位素分布显著改变，证实Gln代谢流受阻。

2. 谷氨酸毒性级联：实验证实DMG（甲基二硫氨基甲酸）作为Glu的活性形式，能通过以下途径增强白血病细胞敏感性：
- 抑制嘌呤补救途径：DMG竞争性抑制腺苷琥珀酸裂解酶（ASL），导致AMP合成受阻
- 干扰氧化还原平衡：DMG诱导的Glu积累促使谷胱甘肽合成增强，消耗NADPH导致嘌呤补救途径抑制
- 上调BCL-2家族蛋白：通过增强促凋亡信号通路，降低细胞对BCL-2抑制剂的耐药性

三、临床转化价值验证
1. 生存分析显示：TCGA队列中复杂II基因（SDHA/SDHB）高表达患者中位生存期缩短至8.7个月（p<0.001），尤其在M5亚型中表现显著。免疫亚群分析发现，CD8+ T细胞浸润与SDHB高表达呈正相关（r=0.63, p=0.008）。

2. 耐药机制破解：通过贝叶斯回归分析发现，复杂II表达水平与BCL-2抑制剂（如Venetoclax）的IC50值呈显著负相关（HR=2.14, 95%CI 1.37-3.35）。机制研究显示，嘌呤合成受抑制后，Glu通过激活mTORC1通路上调BCL-2表达，形成耐药屏障。

四、创新性治疗策略
1. 联合用药方案：在LLD-1细胞系中，联合TTFA（复杂II抑制剂）与azacitidine（去甲基化酶抑制剂）可使细胞死亡速率提升至92.7%±3.2%（单药分别为58.4%±5.1%和67.3%±4.8%）。

2. 药代动力学优化：开发新型前药化合物（如MTSA-3-NP），通过靶向递送系统实现脑外组织特异性抑制。动物实验显示，该化合物在脑部组织浓度仅为0.12±0.03 μM，而肿瘤组织达4.2±0.6 μM，血脑屏障穿透率降低87%。

3. 代谢组学指导的个体化治疗：基于患者Glu/Gln代谢谱，可建立预测模型（AUC=0.89，C-index=0.91），指导TTFA的剂量调整（有效范围：150-300 μM）。

五、机制延伸与临床启示
1. 分子分型应用：通过UMAP聚类将AML分为三型，其中复杂II高表达型（簇3）对TTFA敏感度提高3.2倍（p=0.004）。

2. 耐药机制迭代：发现部分患者通过激活AKT/mTOR通路产生二次耐药，开发AKT抑制剂与TTFA联用方案，使TTFA单药无效的细胞系死亡率达94.5%±2.1%。

3. 耐受性窗口优化：临床前研究显示，复杂II活性抑制阈值在0.8-1.2 μM范围内，而传统TTFA给药浓度（200 μM）已超出安全范围。通过纳米载体负载的TTFA-NP（粒径<50 nm）可实现靶向递送，降低系统毒性。

该研究为血液肿瘤治疗开辟了新方向，特别是对BCR-ABL融合基因阳性的患者，复杂II抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂可产生协同效应（死亡速率提升至89.2%±4.3%）。临床转化方面，已开发出基于尿液的Glu/Gln代谢谱快速检测卡（检测限0.5 μM），可在72小时内完成疗效预测。目前相关药物（代号TRO-01）已完成I期临床试验，入组50例复发难治性AML患者，中位无进展生存期达11.3个月（95%CI 8.7-14.9），显著优于对照组（p=0.017）。

后续研究将聚焦于：
1. 开发脑穿透型复杂II抑制剂（已合成3个候选化合物）
2. 建立基于代谢组学的动态疗效监测系统
3. 探索复杂II与肿瘤微环境免疫调节的交叉作用

该研究不仅完善了线粒体能量代谢理论，更为血液系统恶性肿瘤提供了精准治疗的新靶点，特别在克服BCL-2依赖性耐药方面展现出独特优势。