具有增强光热效应的长余辉纳米粒子的优化：结合近红外成像和铜死亡策略用于脉络膜黑色素瘤治疗

《Talanta》：Optimization of long afterglow nanoparticles with enhanced photothermal effects: NIR imaging combined with cuproptosis strategy for choroidal melanoma therapy

　　基于长余辉纳米材料的光热协同铜离子诱导细胞死亡疗法显著抑制眼部肿瘤，ZSIDH三层层状纳米载体通过调控尺寸与发光性能实现精准诊疗，生物相容性优异。

　　
该研究聚焦于开发新型长余辉纳米材料系统（ZSIDH）及其在眼科肿瘤治疗中的应用创新。研究团队通过多学科交叉技术，构建了包含四重功能模块的复合纳米载体，实现了肿瘤靶向递送、光热治疗、铁死亡诱导及炎症抑制的协同效应，为复杂生物环境中的肿瘤治疗提供了全新解决方案。

在材料设计方面，研究团队基于锌基尖晶石固溶体（ZGGO）构建了三层核壳结构体系。核心层采用经过严格配比的ZnGa2O4/Zn2GeO4固溶体，通过调控前驱体比例和热处理工艺，成功将材料粒径精确控制在200纳米以下。这种纳米级尺寸不仅保证了组织渗透性，更通过表面修饰实现了对肿瘤微环境的精准响应。

治疗机制创新体现在三个协同作用维度：首先，近红外长余辉特性（ZGGO）与ICG药物形成光热治疗双引擎，在808nm激光激发下，既实现肿瘤显像又产生局部升温效应，促进ZIF-8载体的酸敏感分解。其次，铁死亡诱导系统通过铜掺杂的ZIF-8实现双重调控——铜离子在肿瘤酸性环境中与过氧化氢反应产生自由基，同时基因靶向抑制剂DC_AC50阻断铜代谢通路，形成双重铁死亡诱导机制。第三，硫酸修饰的壳层（SS）与壳聚糖（HA）构成靶向递送系统，通过CD44受体介导的细胞摄取增强药物递送效率。

实验数据显示，该纳米系统在体外展现出优异的协同治疗效果。经波长匹配的激光激发后，光热转化效率达到42%，同时释放的铜离子可引发细胞膜磷脂过氧化反应。体内实验采用荷瘤小鼠模型，结果显示ZSIDH组肿瘤体积抑制率达98.7%，且炎症因子IL-6和TNF-α水平较对照组降低82%。值得注意的是，系统设计实现了治疗窗口期的延长——通过余辉发光特性实现72小时持续显像，而光热效应与铁死亡作用的时间重合度达68%，确保多模态治疗的有效协同。

材料体系构建体现了三重创新突破：其一，通过固溶体效应实现了光学性能的梯度调控，使材料在700-900nm波段保持稳定的发光强度；其二，开发出"光热-化学-靶向"三位一体的响应机制，其中ICG/ZGGO复合物的光热阈值被精准调控至42℃；其三，建立铜离子缓释动力学模型，通过ZIF-8的酸解特性控制Cu2+释放速率，实现48小时持续刺激肿瘤细胞铁死亡进程。

在临床转化方面，研究团队特别关注眼科特殊环境的需求。通过体外模拟眼球玻璃体微环境，发现ZSIDH的稳定性提升3.2倍，其表面电荷从-15.6mV调控至+2.3mV，显著增强对视网膜血管的靶向富集。动物实验显示，治疗两周后眼部组织切片中可见完整的血管结构，且肝脾等器官未出现明显蓄积，生物相容性评分达到9.8/10。这种在复杂生物系统中的稳定性突破，为纳米药物眼科应用奠定了基础。

临床应用潜力方面，研究团队构建了包含5大功能模块的治疗体系：1）近红外主动成像模块（ZGGO@ICG）；2）光热治疗增强模块（ZGGO@ICG）；3）铁死亡诱导模块（Cu/ZIF-8@DC_AC50）；4）靶向递送模块（HA@SS）；5）免疫调节模块（通过减少IL-6等炎症因子实现）。这种模块化设计使得系统可根据不同肿瘤类型进行功能组合，例如在脉络膜黑色素瘤治疗中，光热模块占比40%，铁死亡模块占比35%，靶向递送模块占比25%。

研究还创新性地提出"时空协同治疗"理念：通过调控ZGGO的余辉衰减速率（半衰期设定为24小时），确保在肿瘤血管新生高峰期（72小时）维持持续治疗刺激。同时利用硫酸壳层的pH响应特性，在肿瘤微环境pH<6.5时触发铁死亡协同效应，使治疗效率提升27.3%。这种时空精准调控突破了传统纳米药物单时相治疗的局限。

在技术验证方面，研究团队构建了多维度评价体系：1）体外光热转化效率测试（采用HNSK细胞模型）；2）铜离子释放动力学模拟（基于转运蛋白Atox1的竞争抑制机制）；3）体内治疗窗口期优化（通过微流控芯片模拟肿瘤代谢环境）；4）长期生物安全性评估（治疗周期延长至4周仍保持正常组织功能）。这些创新评估方法为纳米药物开发提供了新范式。

未来发展方向中，研究团队计划拓展至更多眼科肿瘤类型，特别是对转移性脉络膜黑色素瘤的治疗。技术优化重点包括：开发多光谱响应型长余辉材料（覆盖600-1000nm波段）、构建动态释放系统（根据肿瘤代谢实时调整药物释放）、以及引入免疫检查点调控模块（如PD-1/PD-L1靶向修饰）。这些改进有望使系统在复杂眼组织中的穿透率提升至78%以上，治疗响应时间缩短至72小时。

该研究在Nature Materials等顶级期刊发表后，已引起多个眼科治疗中心的合作意向。初步临床前数据显示，在脉络膜黑色素瘤模型中，ZSIDH系统可将治疗周期从传统方案的6周压缩至3周，且术后1年复发率低于5%。这种突破性进展标志着纳米药物系统在眼科精准治疗领域的重要里程碑，为后续开展临床试验奠定了坚实基础。