阿托卡品通过调节NLRP3/半胱天冬酶-1、氧化应激和胆汁酸合成来缓解非诺贝特引起的肝功能障碍：一项生化、组织学和计算生物学研究

《Tissue and Cell》：Artocarpin Alleviates Fenofibrate-Induced Hepatic Dysfunction via Regulating NLRP3/Caspase-1, Oxidative Stress and Bile Acids Synthesis: A Biochemical, Histological, and Computational Investigation

　　非酒精性脂肪肝模型中Artocarpin对法尼脂酸酰胺肝毒性的保护机制研究显示，法尼脂酸酰胺（FBR）通过激活NLRP3/Caspase-1炎症小体通路、增加氧化应激和胆汁酸代谢紊乱导致大鼠肝损伤，而Artocarpin（ACP）能显著抑制该通路、降低肝酶活性、逆转病理改变并调节铁代谢。

　　

Mohammed S. Alshammari|Salim Jamil|Hafsa Ashfaq|Ahmed Al-Emam|Hesham M. Hassan

沙特阿拉伯沙克拉大学应用医学科学学院医学实验室系，沙克拉，11961

摘要

非诺贝特（FBR）是一种有前景的降脂药物，但据报道会引发肝脏损伤。Artocarpin（ACP）是一种具有多种生物特性的新型多酚化合物。本研究旨在探讨ACP在对抗FBR引起的肝毒性方面的缓解效果。32只Sprague Dawley大鼠被分为对照组、FBR（100 mg/kg）组、FBR（100 mg/kg）+ ACP（100 mg/kg）组以及仅给予ACP（100 mg/kg）组。研究结果表明，FBR中毒会上调CXCR4、CCR5、Caspase-1、IL-1β、CCL2、IL-18和NLRP3的mRNA表达水平。FBR暴露后，ROS和MDA的水平升高，而GST、HO-1、SOD、GPx、GSR和CAT的酶活性受到抑制。此外，FBR中毒还会导致胆汁淤积，表现为胆去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、甘胆酸和牛胆酸水平升高。ALP、GGT、AST、hemojuvelin和ALT的水平升高，而总蛋白、hepcidin和白蛋白的水平则降低。FBR还通过改变关键结构成分损害了肝脏形态。重要的是，ACP的联合治疗通过抑制NLRP3/Caspase-1通路的激活、降低肝酶水平、减轻氧化应激以及调节铁代谢和胆汁酸代谢异常，恢复了肝脏健康。此外，ACP还逆转了肝脏组织的组织学变化。这些发现得到了计算机模拟分析的支持，该分析显示ACP能够通过结合关键调控位点发挥出色的调节作用。总体而言，这些结果强调了ACP对FBR引起的肝脏损伤的护肝效果。

引言

脂肪肝疾病是最常见的代谢性疾病，其特征是肝脏组织中脂肪沉积过多（Sherif, 2019）。这种疾病会经历不同的阶段，最终可能导致肝硬化甚至肝癌（Manne et al., 2018）。已经有多种药物被用于治疗脂肪肝，这些药物主要针对过氧化物酶体增殖激活受体（Sumida and Yoneda, 2018）。非诺贝特（FBR）是一种强效的降脂药物，但与严重的肝脏损伤相关（Ahmad et al., 2017）。一项病例报告分析显示，FBR的使用引发了患者氨基转移酶水平的升高，并伴有厌食和疲劳等症状（He et al., 2021）。

一名患者在FBR暴露后因肝酶和总胆红素水平升高而被送入胃肠科。活检结果证实了急性胆汁淤积性肝炎的发生，表明FBR对肝脏组织具有不良的肝毒性作用（Lee et al., 2021）。此外，FBR中毒还会引起肾毒性和心脏损伤（Verma et al., 2025）。FBR使用后，肝脏生化指标发生了变化（Zubrzycki et al., 2020）。这些结果突显了这种降脂药物的肝毒性，并迫切需要采取护肝治疗策略来减轻这些损害。

天然产物，如黄酮类、黄酮醇和其他多酚化合物，因其出色的护肝潜力而成为当前研究的焦点（Guo et al., 2022, Zhao et al., 2022）。Artocarpin（ACP）是一种天然来源的多酚化合物，通常从Artocarpus integrifolia和Artocarpus heterophyllus中提取（Sun et al., 2017, Morrison et al., 2021）。这种天然化合物具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、促进伤口愈合和化学预防作用（Wang et al., 2022, Morrison et al., 2021, Yeh et al., 2017）。据我们所知，目前尚无研究探讨ACP对FBR引起的肝脏毒性的护肝作用，这表明了本实验研究的必要性和创新性。因此，本研究旨在探讨ACP在Sprague Dawley大鼠中对抗FBR引起的肝脏损伤的护肝效果。

伦理考量

本实验严格遵循了ARRIVE伦理指南。为了保护动物在科学研究中的使用，遵守了欧盟指令2010/63中的行为准则。动物实验伦理标准监督委员会已批准本研究，批准号为DGS. 4293/23/01。

化学物质

ACP（目录编号：HY-N2902，CAS编号：7608-44-8，纯度：≥98%（HPLC），分子量：436.50 g/mol）；FBR（CAS编号：49562-28-9，纯度：

ACP抑制FBR诱导的炎性小体和细胞因子活化

qRT-PCR分析显示，FBR暴露后pyroptotic和炎症基因的表达显著失调。与对照组相比，FBR组中CXCR4、CCR5、Caspase-1、IL-1β、CCL2、IL-18和NLRP3的基因表达显著上调（p < 0.05），表明炎性小体和细胞因子信号通路被强烈激活。而在FBR + ACP联合治疗组中，这些转录现象有所缓解。

讨论

降脂药物被广泛用于调节体内升高的脂质水平（Sun et al., 2021, Liu et al., 2022）。FBR是一种常用的降脂药物，但在临床和实验研究中已被证实会引发多种器官损伤（Zubrzycki et al., 2020, Lee et al., 2022）。本研究全面分析了FBR引起的分子和生化变化，以及ACP在Sprague Dawley大鼠中的缓解效果。

结论

总体而言，FBR中毒通过加剧氧化应激、炎性小体活化、细胞因子驱动的炎症、铁代谢紊乱和胆汁酸代谢异常，导致严重的肝脏毒性。相反，ACP治疗通过有效抑制NLRP3/Caspase-3通路的激活、减轻氧化应激和组织病理学变化，显著恢复了这些异常。此外，ACP还调节了相关指标。

研究的局限性

目前的研究应在临床基础上进行，以验证这些结果在人类中的有效性。此外，应通过深入的Western Blot分析和免疫组化验证蛋白质表达情况。

ARRIVE指南

本实验严格遵循了ARRIVE伦理指南。为了保护动物在科学研究中的使用，遵守了欧盟指令2010/63中的行为准则。动物实验伦理标准监督委员会已批准本研究，批准号为DGS. 4293/23/01。

伦理指南

本实验严格遵循了ARRIVE伦理指南。为了保护动物在科学研究中的使用，遵守了欧盟指令2010/63中的行为准则。动物实验伦理标准监督委员会已批准本研究，批准号为DGS. 4293/23/01。

未引用的参考文献

(Alharbi et al., 2025, Hadwan and Kadhum Ali, 2018, Jollow et al., 1974, Ndrepepa and Kastrati, 2016, Wang et al., 2021, Wang et al., 2021, Wei et al., 2020)

资金支持

本研究由沙特阿拉伯国王卡利德大学研究与发展研究生院资助，资助编号为RGP2/373/46。

作者贡献声明

Mohammed S. Alshammari：概念构思、资金获取、项目管理、监督、验证。 Ahmed Al-Emam：资金获取、数据分析。 Hesham M. Hassan：数据分析、数据管理。 Hafsa Ashfaq：数据可视化、验证。 Salim Jamil：资金获取、方法设计、资源协调、撰写及审稿。

致谢

我们感谢沙特阿拉伯国王卡利德大学研究与发展研究生院提供的资助（资助编号RGP2/373/46），使本研究得以顺利进行。

利益冲突

无