《Toxicology and Applied Pharmacology》：DEHP induces hepatic fibrosis through STAT3-SLC7A11-ROS axis
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DEHP通过激活肝星状细胞（HSCs）并上调α-SMA表达促进肝纤维化，其分子机制涉及STAT3与SLC7A11的相互作用介导ROS积累，研究为肝纤维化防治提供新靶点。
梁思琴|徐志良|游晓翔|袁廷浩|何俊|毛磊|金安娜|周新文|易波|李明|涂强|徐斌
江西省南昌医学院第二附属医院（江西癌症医院）肝胆肿瘤外科、介入治疗科，江西省临床癌症研究中心，南昌330029，中国
摘要
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是一种普遍存在的环境污染物，在日常生活中随处可见，大量研究将其与肝病进展和器官纤维化联系起来。然而，DEHP诱发肝纤维化的确切分子机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨DEHP对肝纤维化的影响及其潜在机制。我们观察到，100 μM的DEHP在6天的暴露下显著激活了人肝星状细胞（HSCs），并上调了纤维化标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。通过整合来自不同数据库的DEHP和肝纤维化相关靶点信息，进一步分析蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络及相应功能途径，我们预测DEHP诱导的肝纤维化与活性氧（ROS）的积累密切相关。分子对接实验表明，DEHP能够自发结合STAT3，其中GLU-638被确定为这种相互作用的关键氨基酸残基。进一步的功能实验证实，DEHP通过下调SLC7A11的表达来促进ROS的积累，这一过程由STAT3介导。总之，DEHP通过STAT3-SLC7A11-ROS信号轴促进细胞内ROS的积累，从而引发肝纤维化的形成。本研究为未来肝纤维化的预防和治疗提供了新的分子靶点和治疗策略。
引言
肝纤维化是肝脏对慢性损伤刺激的病理修复反应，是进行性肝病的初始表现。其复杂的发病机制涉及多种细胞类型和复杂的信号通路。肝纤维化的进展主要由肝星状细胞（HSCs）的激活以及由此导致的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）水平升高驱动。研究表明，接触有毒物质可诱发慢性肝损伤，进而促使HSCs从静止状态转变为激活状态。这种激活导致纤维化相关蛋白（包括胶原蛋白、纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达增加。这些分子变化共同导致肝组织结构的改变，并积极促进纤维化进程（Sabir等，2023；Iredale，2007；Hernandez-Gea和Friedman，2011）。然而，其确切机制尚未完全阐明。
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是一种广泛用于制造聚氯乙烯（PVC）及其他塑料产品的增塑剂，因此是一种常见的环境毒素暴露形式。研究证实，DEHP可通过消化道、呼吸道和皮肤接触等多种途径进入机体，其中胃肠道是主要吸收途径。值得注意的是，即使暴露剂量相同，口服DEHP的毒性也显著高于非口服途径（Chang等，2017；Lee等，2016）。研究表明，DEHP可通过TGF-β1/Smad和p38MAPK/NF-κB信号通路诱导肝纤维化。其代谢物单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯（MEHP）通过下调BRL-3A肝细胞中的STAT5A表达，进一步加速肝纤维化的进展（Zhang等，2022；Zhao等，2019；Huang等，2025）。流行病学研究还表明，DEHP暴露与多种不良健康后果存在显著关联，包括生殖功能障碍、内分泌紊乱、癌症风险增加和器官纤维化的进展（Hanioka等，2016；Ha等，2016）。
研究表明，DEHP暴露会扰乱胆固醇代谢，增加氧自由基的产生，诱发纤维化，甚至可能促进肝癌的进展（Chang等，2017；Gaitantzi等，2018）。多项研究还表明，DEHP及其代谢物可在肺、肾和肝等器官中诱发纤维化（Zhao等，2019；Kumar等，2025；Shi等，2024）。然而，长期DEHP暴露对肝纤维化的具体影响机制尚未完全阐明。
在本研究中，我们采用网络毒理学方法系统探讨了增塑剂DEHP对肝纤维化的影响及其潜在机制。我们的发现表明，DEHP通过STAT3-SLC7A11-ROS轴诱导肝纤维化。这项研究为增塑剂的安全性评估提供了新的视角，并有助于制定预防肝纤维化的策略。
材料与方法
本研究使用的所有数据库及其相应的访问链接汇总在补充表S1中。
DEHP对肝星状细胞的细胞毒性
通过MTT实验确定了DEHP对HSCs存活率的影响。图1A显示，DEHP浓度越高，HSCs的存活率下降越明显。在较高浓度（500和1000 μM）下观察到明显的抗增殖效应。然而，在100 μM DEHP暴露8天后，与空白对照组相比，细胞存活率基本不受影响。这些数据表明，DEHP浓度≤100 μM时没有明显的毒性作用
讨论
长期暴露于DEHP会导致肝纤维化的发生和发展。这一过程与脂质代谢的改变、炎症反应以及氧化应激密切相关。然而，DEHP通过氧化应激具体驱动肝纤维化的确切分子机制仍不清楚。在我们的毒理学分析中，我们发现了DEHP暴露与肝纤维化之间的直接关联，这一发现随后通过实验得到了验证
作者贡献声明
梁思琴：撰写初稿、数据可视化、结果验证。徐志良：正式分析、数据管理、概念构思。游晓翔：软件操作、项目管理、方法设计、实验实施。袁廷浩：结果验证、正式分析、数据管理。何俊：数据可视化。毛磊：方法设计、实验实施。金安娜：项目监督、项目管理。周新文：方法设计。易波：数据可视化。李明：撰写、审稿与编辑、项目监督、项目管理。
伦理审批与参与同意
已获得每位患者的知情同意，研究方案获得了江西省癌症医院伦理委员会的批准（文件编号2025ky185）。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号82260467）、江西省自然科学基金（编号20224BAB206118）对Q.T.的支持；江西省自然科学基金（编号20224BAB206061）以及对江西省癌症医院与研究所“五级渐进式”人才培养项目（编号WCDJ2024YQ05）对M.L.的支持；以及2023年江西省卫生健康委员会科技创新重点项目（编号2023ZD005）对B.X.的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文工作的已知财务利益或个人关系。
