H5N8疫苗对高危人群接种可诱导抗高致病性禽流感病毒H5N1的体液和细胞免疫应答

《Nature Microbiology》：Influenza A(H5N8) vaccine induces humoral and cell-mediated immunity against highly pathogenic avian influenza clade 2.3.4.4b A(H5N1) viruses in at-risk individuals

　　本期推荐一项针对高危职业人群的禽流感疫苗研究。为应对高致病性禽流感病毒clade 2.3.4.4b A(H5N1)的威胁，研究人员开展了一项观察性研究，评估MF59佐剂灭活A(H5N8)疫苗（A/Astrakhan/3212/2020）的免疫原性。研究显示，两剂疫苗接种后，未接种过禽流感疫苗的参与者中对疫苗病毒的血凝抑制抗体（HI）血清保护率达到97%，微量中和试验（MN）达到83%。该疫苗还能诱导针对芬兰毛皮养殖场和美国奶牛场相关异源病毒株的交叉中和抗体和CD4+T细胞应答。这些结果表明，该疫苗可能对当前流行的禽流感病毒提供交叉保护，为高危人群的免疫保护提供了重要依据。

　　

近年来，高致病性禽流感病毒（HPAI）分支2.3.4.4b A(H5Nx)不断扩张其地理和宿主范围，在野生鸟类和家禽中引起疫情，并频繁溢出到哺乳动物。2023年，芬兰爆发了大规模的clade 2.3.4.4b A(H5N1)疫情，导致野生鸟类大量死亡，并传播到71个毛皮养殖场，约50万只毛皮动物被扑杀。尽管存在广泛的职业暴露，芬兰未发现人类感染病例。然而，病毒在传播过程中获得了多个与哺乳动物适应相关的氨基酸突变，增加了人畜共患传播的风险。2024年3月，美国奶牛场也报告了疫情，并出现了多例人类感染病例。虽然2024年全球报告的A(H5N1)病例多数症状较轻，病例死亡率约为5%，但病毒在多种物种中的广泛传播增加了其大流行的可能性。

为保护职业风险人群，芬兰于2024年6月开始使用基于A/Astrakhan/3212/2020 (A(H5N8), clade 2.3.4.4b)的MF59佐剂灭活疫苗对高风险人群进行接种。这是首次在人体中评估该疫苗对当前流行的clade 2.3.4.4b禽流感病毒的免疫原性。本研究通过观察性研究，评估了该疫苗在高危人群中诱导的免疫应答，相关成果发表在《Nature Microbiology》上。

研究人员招募了52名参与者，包括实验室人员、鸟类环志员、家禽工人和兽医等高风险职业人群。研究采用两剂次接种方案（间隔中位数28天），在接种前、首剂后3周、次剂后3周采集血液样本，分别通过微量中和试验（MN）、血凝抑制试验（HI）、荧光微球多重免疫分析（FMIA）检测抗体应答，并通过激活诱导标记（AIM）法和干扰素-γ（IFN-γ）分泌检测T细胞应答。

抗体应答靶向疫苗抗原

疫苗接种后，针对疫苗病毒A/Astrakhan/3212/2020的抗体水平显著升高。在之前未接种过禽流感疫苗的参与者中，一剂次后MN和HI的血清保护率（SPR）分别达到47%和73%；两剂次后分别升至83%和97%。而在之前接种过H5疫苗的参与者中，单剂次即可诱导高水平的抗体应答，MN和HI的SPR均达到100%。两种检测方法的抗体滴度高度相关（r=0.89）。

抗体应答靶向近期疫情相关的A(H5N1)病毒

疫苗还能诱导针对异源病毒株的交叉抗体。针对芬兰毛皮养殖场分离的A/blue fox/UH/004/2023和美国奶牛场分离的A/Texas/37/2024病毒，疫苗接种后抗体水平显著升高。FMIA检测也显示，针对A/Michigan/90/2024血凝素（HA）的IgG抗体水平显著增加。

T细胞应答

疫苗接种主要诱导了CD4⁺T细胞应答，而非CD8⁺T细胞。在之前未接种的参与者中，两剂次后针对H1和H5肽段的CD4⁺T细胞频率显著增加。之前接种过的参与者中也观察到HA特异性的CD4⁺应答增强。疫苗接种还增加了循环滤泡辅助T细胞（cTfh）的应答。CD8⁺T细胞的激活较弱。

肽段刺激后的IFN-γ分泌

肽段刺激后，PBMC上清中IFN-γ的分泌水平增加。在之前未接种的参与者中，两剂次后H5和N8肽段刺激的IFN-γ分泌指数（SI）分别增加5.9倍和5.3倍。CD4⁺T细胞应答与IFN-γ分泌呈正相关，而CD8⁺T细胞应答无显著相关。

本研究首次在人体中评估了MF59佐剂A(H5N8)疫苗对当前流行的clade 2.3.4.4b禽流感病毒的免疫原性。结果表明，该疫苗能诱导强大的交叉反应性抗体和CD4⁺T细胞应答。对于有H5疫苗接种史的个体，单剂次即可激发强烈的记忆应答；而对于未接种过的个体，两剂次方案可诱导有效的免疫保护。疫苗产生的高血清保护率和支持性T细胞应答表明，该疫苗可能对当前流行的禽流感病毒提供交叉保护。然而，目标人群的低接种覆盖率凸显了在未来疫苗接种活动中需要更有效的沟通策略。即使疫苗能诱导与流行毒株匹配的强免疫应答，其整体公共卫生影响最终仍取决于在风险人群中的接种覆盖率。