《Transplant Immunology》：Human leukocyte antigen-C*08 increases the risk of BK virus viremia in kidney transplant recipients
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本研究分析1302例肾移植受者中HLA分型与BK病毒血症的关联。结果显示HLA-C*08携带者（6.3%）BK病毒血症风险增加1.61倍（p=0.03）。经多变量分析调整年龄和HLA-B错配等混杂因素后，该关联仍具统计学意义。研究为个体化免疫抑制方案提供分子分型依据。
玛丽-皮埃尔·蒂维尔热（Marie-Pier Thivierge）|斯蒂芬妮·贝兰（Stéphanie Béland）|奥利维尔·德西（Olivier Désy）|萨沙·A·德塞尔雷斯（Sacha A. De Serres）
魁北克大学医学院附属医院肾脏科移植病房，拉瓦尔大学，魁北克省魁北克市
摘要
BK病毒（BKV）感染可能导致肾移植受者移植物丢失。多种因素会增加感染风险，包括高水平的免疫抑制、年龄较大以及人类白细胞抗原（HLA）不匹配。主要组织相容性复合体（HLA）的主要功能是将来自外来或自身抗原的肽呈递给T细胞，以触发免疫反应，例如在感染期间。识别出可能影响BKV感染进程的HLA基因型，可以依据患者感染风险对其进行分层，从而实现免疫抑制剂的个性化使用。我们对1302名肾移植受者进行了回顾性研究，其中243人（19%）出现了BKV病毒血症。评估了临床数据和HLA基因型与BKV病毒血症之间的关联。在分析的51种HLA基因型中，探索性分析显示，表达HLA-C*08基因型的患者发生BKV病毒血症的风险较高（p = 0.04）。通过调整临床变量（包括有无BKV病毒血症患者的年龄和HLA-B不匹配的数量）的多变量分析，我们确认了HLA-C*08基因型与BKV病毒血症有关。HLA-C*08基因型在相当比例的患者中存在（82人，占队列的6.3%），使BKV病毒血症的风险增加了1.61倍（p = 0.03）。HLA基因型可能有助于制定肾移植受者的BKV筛查策略。
引言
BK病毒（BKV）最早于1971年从一名患有输尿管狭窄的肾移植受者的尿液中分离出来，至今仍是导致肾移植物丢失的重要原因[1]。BKV的初次感染通常发生在儿童时期，10岁儿童中有70%携带针对该病毒的抗体[2]。全球范围内，成人人群中BKV的感染率为55%至85%[3]。初次感染后，BKV主要潜伏在肾上皮细胞中，仅在少数免疫功能正常的个体中偶尔出现病毒尿[4]。然而，在免疫抑制的个体中，BKV可能会重新激活。30-40%的肾移植受者会出现病毒尿，13%会出现病毒血症，8%会出现肾病[5]。由于目前没有针对BKV的特异性抗病毒疗法，减少免疫抑制仍然是主要的治疗策略。这种方法可以使肾移植受者的免疫系统在大多数情况下清除BKV感染，但同时增加了排斥反应的风险。
尽管所有患者接受的免疫抑制方案相似，但并非所有患者都会在移植后重新激活BKV，因此特定风险因素会影响其重新激活和持续存在。除了年龄和合并症等临床特征外，人类白细胞抗原（HLA）基因型的差异也是一个可能调节感染风险的内在因素[[6], [7], [8]]。HLA复合体将来自外来抗原的肽呈递给T细胞，当T细胞受体识别到特定肽时，会触发免疫反应。HLA复合体分为两大类：I类（HLA-A、-B和-C）和II类（HLA-DP、-DQ和-DR）。I类HLA分子由两个异二聚体组成：α链和β2-微球蛋白链[9]。α链分为α1、α2和α3三个部分，多态性存在于α1和α2部分，这些部分形成了肽结合裂隙，不同I类等位基因之间的裂隙存在差异[10]。α3部分在所有I类分子中是保守的，作为T细胞共受体的结合位点[11]。β2-微球蛋白存在于所有I类等位基因中，其作用是稳定细胞表面的HLA分子[12]。有核细胞表达I类HLA分子，并将8至10个氨基酸长的肽呈递给CD8+ T细胞，后者可以清除受感染的或癌变的细胞[10]。II类HLA分子由α链和β链组成，HLA-DP和HLA-DQ的两个链都存在多态性，而HLA-DR仅β链存在多态性[13]。II类分子在抗原呈递细胞上持续表达，也在炎症环境中的非免疫细胞（如内皮细胞和上皮细胞）中表达[14]。长度为15-24个氨基酸的肽被呈递给CD4+ T细胞[10]。
多项研究已经证明了HLA复合体与各种自身免疫性疾病和感染性疾病之间的关联。例如，在感染人类免疫缺陷病毒的个体中，HLA-B*57基因型显著提高了生存率，因为这类细胞能识别病毒衣壳上的保守表位[15]。相反，携带HLA-B*35基因型的患者无法有效控制人类免疫缺陷病毒感染，病情进展更快，更快发展为获得性免疫缺陷综合征[15]。表达HLA-B*35基因型的细胞呈现的肽可能存在突变，影响其与HLA分子的结合，降低T细胞受体的识别能力[16]。
关于BKV感染，一些研究提出了其与HLA基因型之间的潜在关联；然而，由于分析方法和结果选择的不同，研究结果并不一致[[17], [18], [19]]。此外，样本量小和事件发生率低限制了估计的准确性和可靠性。因此，BKV感染与HLA基因型之间的关联仍不明确。本研究旨在探讨BKV病毒血症与HLA基因型之间的可能关联。我们发现，表达HLA-C*08的肾移植受者发生病毒血症的风险更高。
研究设计和研究对象
这是一项观察性、回顾性的单中心队列研究，纳入了2000年1月3日至2024年2月9日期间在魁北克大学附属医院（CHU）接受移植的1302对供受者。其中46名患者接受过多次移植；仅使用首次移植的数据。
HLA基因分型
受者和供者的HLA分型是在临床组织相容性实验室按照批准的临床方案进行的。
队列的临床特征
表1总结了肾移植受者的 demographic 和临床特征。队列包括1302名肾移植患者，其中243人（18.7%）出现了BKV病毒血症。BKV病毒在移植后中位时间为192天（25%至75百分位数：94天和380天）被检测到。与对照组相比，患有BKV病毒血症的肾移植受者在移植时年龄稍大（53±14岁 vs 50±14岁，p = 0.03）。
讨论
本研究的目的是评估HLA基因型与BKV感染之间的可能关联。我们的分析表明，HLA-C*08基因型与BKV感染相关。即使调整了潜在的混杂因素，这一基因型仍与BKV病毒血症显著相关。此外，内部验证结果与探索性多变量调整模型一致。
多项研究分析了HLA与BKV之间的关联；然而，它们的设计和发现存在差异
作者贡献声明
玛丽-皮埃尔·蒂维尔热（Marie-Pier Thivierge）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，研究，数据分析，概念构建。斯蒂芬妮·贝兰（Stéphanie Béland）：撰写 – 审稿与编辑，概念构建。奥利维尔·德西（Olivier Désy）：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源管理，项目协调，概念构建。萨沙·A·德塞尔雷斯（Sacha A. De Serres）：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源管理，项目协调，资金获取，概念构建。
致谢
我们感谢所有参与本研究的人员。感谢France Samson、Annie Saillant、Marie-Pier Roussel和Lydia Moreault在患者招募和样本收集方面的帮助。本研究得到了加拿大卫生研究院（CIHR）通过项目PCL-134068和PJT-166018的支持，以及加拿大创新基金通过项目3198的支持。S.A.D.S.获得了魁北克健康研究基金（FRQS 254399和282015）的奖学金。S.B.也获得了
