空气污染暴露模式、吸烟与遗传风险的交互作用对慢性呼吸系统疾病的影响：一项前瞻性队列研究

《npj Primary Care Respiratory Medicine》：Air pollution exposure modes, smoking and genetic risk with chronic respiratory diseases: a prospective study

　　本研究针对以往研究多关注单一污染物、难以反映真实世界混合暴露场景的局限，利用英国生物样本库大数据，通过潜在类别分析识别了五种空气污染暴露模式。研究发现，“高空气污染”模式显著增加肺癌、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的发病风险，并与吸烟存在显著的相加交互作用。携带高遗传风险的个体同时暴露于高空气污染和吸烟时，疾病风险叠加效应尤为突出。结果表明，控制烟草和改善空气质量可预防超过60%的肺癌和慢阻肺病例，为制定针对不同遗传背景人群的慢性呼吸系统疾病综合防控策略提供了重要证据。

　　

呼吸系统健康是人类永恒的关切，慢性呼吸系统疾病（CRDs）如肺癌（LC）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘和特发性肺纤维化（IPF）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因。尽管吸烟被公认为CRDs的首要危险因素，但随着全球控烟努力的推进，吸烟率呈现下降趋势，其他环境因素的影响日益凸显。越来越多的证据表明，室内空气污染（HAP）、二手烟（SHS）、母亲围产期吸烟（MS）以及环境空气污染物（AAP）如细颗粒物（PM_2.5）、可吸入颗粒物（PM₁₀）、二氧化氮（NO₂）等，都与CRDs的发生和发展密切相关。

然而，现实世界中的空气污染是多种成分共存的复杂混合物，而以往的大多数研究往往聚焦于单一污染物，这种简化模型难以真实反映人体实际暴露的复杂场景。此外，不同污染物之间存在高度相关性，单独评估可能导致风险估计偏差。另一个关键问题是，环境暴露与吸烟这两个重要的CRDs风险因素之间的交互作用，以及它们如何与个体遗传背景相互影响，尚缺乏系统性的研究。厘清这些复杂关系，对于理解CRDs的真实病因、识别高危人群以及制定精准的预防策略至关重要。

为了填补上述研究空白，王婷、吕林芳、袁茹等研究人员开展了一项大规模前瞻性研究，旨在深入探讨混合空气污染暴露模式、吸烟以及遗传风险与慢性呼吸系统疾病的关联。该研究论文已发表在《npj Primary Care Respiratory Medicine》期刊上。

本研究主要依托英国生物样本库（UK Biobank）这一大型前瞻性队列，对超过26万名参与者进行了长期随访。研究采用了潜在类别分析（LCA）来识别真实的空气污染混合暴露模式，而非孤立地看待单个污染物。同时，利用多基因风险评分（PRS）量化个体对四种CRDs的遗传易感性。通过Cox比例风险模型评估暴露模式与疾病风险的关联，并进一步分析了环境暴露、吸烟和遗传风险三者之间的交互作用（包括相加交互和相乘交互），最后计算了各风险因素的人群归因危险度（PAF）以评估其公共卫生意义。

空气污染暴露模式的识别

研究人员整合了HAP（燃气取暖、固体燃料取暖、燃气烹饪）、SHS（家中及家外暴露）、MS以及多种AAP（PM_2.5, PM₁₀, PM_coarse, NO₂, NO_x）的数据，通过潜在类别分析（LCA）将参与者划分为不同的暴露类别。模型拟合指标最终支持六类解决方案，经过对各类别特征的评估和合并，最终确定了五种具有代表性的空气污染暴露模式：“低空气污染”（占比45.1%）、“高二手烟污染”、“高PM₁₀和PM_coarse污染”、“高PM_2.5和NO_x污染”以及“高空气污染”（即多种污染物均高暴露）。

混合暴露模式与CRDs的关联

以“低空气污染”组为参照，在调整了年龄、性别、体重指数（BMI）、家庭收入、教育水平、吸烟状况、吸烟包年数和体力活动等多种混杂因素后，分析发现“高空气污染”模式与四种CRDs的风险均显著相关。其风险比（HR）分别为：LC为1.28（95% CI: 1.08-1.52），IPF为1.23（95% CI: 1.03-1.48），COPD为1.28（95% CI: 1.17-1.39），哮喘为1.09（95% CI: 1.01-1.18）。此外，“高二手烟污染”模式特异性与COPD（HR=1.70）和哮喘（HR=1.31）的风险升高相关。敏感性分析结果稳健，支持了主要发现的可靠性。

环境暴露模式与吸烟的交互作用

研究进一步探讨了空气污染暴露模式与吸烟的联合效应。结果显示，对于LC和COPD，存在显著的相加交互作用。例如，对于LC，吸烟者同时暴露于高空气污染的相加交互相对超额危险度（RERI）为0.84（95% CI: 0.35-1.33），这意味着有84%的超额风险是由于两者的交互作用所致，该交互作用贡献了吸烟且高空气污染暴露者总风险的20%（AP=0.20, 95% CI: 0.09-0.31）。同时，也观察到了LC的相乘交互作用（HR_交互=1.29）。这表明，吸烟和高空气污染共同暴露对疾病风险的影响大于两者独立作用之和。

遗传与环境风险因素的联合效应及交互作用

研究证实了PRS对四种CRDs的预测价值。当同时考虑遗传风险和环境暴露（定义为高空气污染和/或吸烟）时，观察到了明显的剂量反应关系：随着遗传风险和环境暴露水平的升高，疾病风险逐步增加。尤为重要的是，在高遗传风险人群中，同时暴露于高空气污染和吸烟（即高环境风险）时，发现了显著的相加交互作用。其RERI值分别为：LC为2.74（95% CI: 1.64-4.33），IPF为3.93（95% CI: 2.49-6.31），COPD为1.68（95% CI: 1.02-2.42）。这意味着对于遗传易感个体，避免不良环境暴露（不吸烟和低空气污染）所带来的健康收益更大。绝对风险降低分析显示，在高遗传风险人群中，保持低环境暴露（不吸烟且低空气污染）相比高环境暴露，其5年内每万人中LC、COPD、IPF和哮喘的发病数分别可减少13.90、15.71、3.63和10.10例，其风险降低幅度均大于低遗传风险人群。

风险因素的人群归因危险度

PAF分析量化了各风险因素对疾病负担的贡献。结果显示，吸烟是LC（53.5%）、COPD（50.8%）和IPF（32%）最重要的可预防因素。室内外空气污染合计贡献了LC（8.6%）、COPD（9%）、IPF（8.4%）和哮喘（3.1%）的部分风险。遗传因素的PAF在不同疾病间差异较大，从COPD的14.9%到IPF的43.9%。综合来看，通过控烟和改善空气质量，理论上可以预防约62%的LC、60%的COPD、40%的IPF和9%的哮喘病例。

本研究通过创新的分析方法，成功刻画了更贴近真实世界的混合空气污染暴露模式，并系统揭示了环境因素（空气污染和吸烟）与遗传易感性在慢性呼吸系统疾病发生中的复杂 interplay。研究结论强调，单一的预防措施可能不足以应对CRDs的挑战，需要采取综合性的公共卫生策略，将严格的烟草控制政策与有效的空气质量管理相结合。特别是对于遗传高风险个体，积极避免环境风险暴露可能带来更大的健康获益。这项研究为理解CRDs的病因提供了新的视角，也为制定针对不同遗传背景人群的精准预防措施提供了强有力的科学依据，具有重要的公共卫生意义。尽管研究存在如暴露评估为单一时点、未考虑职业暴露等局限性，但其基于大规模前瞻性队列的发现，无疑将推动该领域向更真实、更综合的风险评估和干预方向迈进。