系统性炎症网络重构反映早期阿尔茨海默病样行为改变：一项基于TgF344-AD大鼠模型的蛋白质相互作用网络研究

《Scientific Reports》：Network-level organization of systemic inflammation reflects early Alzheimer’s-like behavioral changes

　　本研究针对阿尔茨海海默病(AD)早期系统性免疫紊乱与行为障碍关联机制不清的问题，通过整合多元血清细胞因子分析、蛋白质相互作用(PPI)网络构建与行为表型分析，在年轻成年TgF344-AD大鼠模型中发现：基因型和性别独立调控5个特征性炎症网络，其中细胞外基质相关白细胞介素信号网络(Profile 4)预测跨期决策障碍，而系统性促炎细胞因子受体信号网络(Profile 1)与动机下降显著相关。该研究首次在AD模型外周免疫系统中建立网络水平生物标志物与行为域的对应关系，为早期干预提供新靶点。

　　

当谈论阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)时，人们往往首先想到的是大脑内的淀粉样斑块和神经纤维缠结。然而，越来越多的研究表明，这场"战争"不仅限于大脑内部，全身性的免疫系统也早已悄然参与其中。就像哨兵通过烽火台传递信号一样，体内的炎症因子在疾病早期就开始发出警报。但长期以来，科学家们多聚焦于单个炎症因子的变化，忽略了免疫系统作为一个复杂网络协同作战的本质。这就好比只关注单个乐器的声音，而错过了整个交响乐团的和谐演奏。理解这些免疫分子如何"组队"行动，以及它们如何与早期行为变化相关联，成为揭开阿尔茨海默病谜团的关键一环。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，Macy A. Seijo、Anisha Banerjee和Caesar M. Hernandez团队将目光投向了阿尔茨海默病的早期阶段。他们利用TgF344-AD转基因大鼠模型——这种模型能模拟人类AD的淀粉样蛋白和tau病理特征，在青年期就表现出神经炎症和行为缺陷。研究团队创新性地将血清炎症因子分析、蛋白质相互作用网络构建与精细的行为测评相结合，旨在回答一个核心问题：在阿尔茨海默病早期，外周免疫系统是否已经发生了有组织的网络水平改变，并且这些改变是否与特定的认知和情绪行为缺陷相关？

研究团队运用了多项关键技术方法：通过多重ELISA技术检测了60种血清细胞因子和生长因子；采用主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)将数据降维为五个具有生物学意义的炎症特征谱；基于蛋白质相互作用(Protein-Protein Interaction, PPI)构建炎症网络并分析其拓扑结构；将网络特征与四种操作行为任务（跨期选择、渐进比率、定势转换和延迟匹配样本）的表现进行关联分析。实验对象为28只野生型(WT)和TgF344-AD大鼠（年轻成年期，约9.4月龄），性别平衡设计。

五个血清炎症特征谱解释65.6%的方差

通过主成分分析，研究人员将复杂的血清炎症蛋白数据归纳为五个生物学上可解释的特征谱，累计解释65.55%的总方差。这些特征谱分别为：系统性促炎细胞因子受体信号（Profile 1）、细胞因子相关的造血信号在癌症通路中（Profile 2）、氧化应激反应中的抗炎细胞因子信号（Profile 3）、细胞外基质相关的白细胞介素信号（Profile 4）以及免疫调节中的金属蛋白酶抑制（Profile 5）。每个特征谱都通过Enrichr进行了功能注释，确保了其生物学合理性。

基因型和性别独立调节系统性炎症

多变量分析显示，基因型(Wilks' λ=0.593, p=0.048)和性别(Wilks' λ=0.258, p<0.001)对炎症特征谱有显著主效应，但交互作用不显著。后续单变量分析表明，Profile 5（金属蛋白酶抑制相关的免疫调节）在TgAD大鼠中得分较低(p=0.050)，且雌性个体无论基因型如何都表现出显著更高的得分(p<0.001)，表明性别对该网络有强烈影响。

Profile 1网络：TgAD增强细胞因子连接性尽管Fractalkine降低

Network 1包含19个节点和124条边，形成高度紧密的连接网络。在TgAD组中，13对蛋白质的相关性发生显著改变，其中Fractalkine与bNGF(r=0.713, p=0.0042)等关键关联增强。多变量分析显示基因型(Wilks' λ=0.029, p=0.004)和性别(Wilks' λ=0.043, p=0.012)对网络蛋白有多变量效应。Fractalkine在TgAD大鼠中血清浓度显著降低(F(1,24)=9.591, p=0.005)，表明尽管蛋白丰度降低，但网络内协调性增强。

Profile 2网络：TgAD中基质和祖细胞信号蛋白减少

Network 2由14个节点和14条边组成，拓扑结构较为分散。多变量分析显示基因型(Wilks' λ=0.103, p=0.001)和性别(Wilks' λ=0.082, p<0.001)有显著效应。TgAD大鼠中Decorin、Nope和Notch1的血清浓度显著降低，表明细胞外基质和祖细胞相关信号受损。

Profile 3网络：TgAD中IL-6枢纽关系选择性重构

Network 3包含10个节点和21条边，具有高度集群性。IL-6作为中心枢纽，其与GM-CSF的关联在TgAD中显著增强(r=0.928, p<0.001)，而与ICAM1的关联则变为负相关(r=-0.630, p=0.016)，表明IL-6的功能角色从协调修复反应向适应不良的促炎信号转变。

Profile 4网络：TgAD中屏障细胞因子显示更紧密耦合

Network 4由7个节点和8条边组成。TgAD组中SCF与IL-7(r=0.938, p<0.001)、IL-22与IL-17F(r=0.776, p=0.001)等关联显著增强，IL-22出现在五条改变边中的三条，表明屏障保护通路在TgAD中差异性调节。

Profile 5网络：稀疏架构具有强烈的基因型和性别效应

Network 5包含8个节点和仅2条边，结构稀疏。尽管边缘结构简单，但多变量分析显示基因型(Wilks' λ=0.440, p=0.040)和性别(Wilks' λ=0.146, p<0.001)有显著效应。TgAD大鼠中CINC1浓度显著降低，而GFRα1、Neuropilin-2等存在显著性别差异。

不良适应跨期选择由Network 4趋势预测

在控制性别和基因型后，Profile 4（细胞外基质相关的白细胞介素信号）得分与对延迟奖励的更大偏好呈趋势性相关(B=8.35, β=0.347, p=0.055)，表明该炎症网络可能影响价值决策的神经回路。

动机随Network 1减少，随Network 5趋势上升

Profile 1（系统性促炎细胞因子受体信号）显著预测较低的杠杆按压次数(B=-56.705, β=-0.346, p=0.049)，与动机减少相关。Profile 5（金属蛋白酶抑制相关的免疫调节）趋势性预测较高的杠杆按压(B=83.19, β=0.508, p=0.077)。当包含炎症特征谱时，基因型的影响降至趋势水平，表明炎症特征谱携带与动机行为相关的独特方差。

定势转换与炎症特征谱无关联

血清炎症特征谱在控制基因型和性别后，未能显著解释定势转换表现的个体差异。

工作记忆缺陷反映基因型而非炎症特征谱

在较长延迟（18-24秒）的工作记忆任务中，基因型是主要预测因子(B=-7.588, β=-0.430, p=0.050)，而血清炎症特征谱无显著预测作用，表明在该领域，中枢神经病理可能超过外周免疫贡献。

研究结论表明，阿尔茨海默病样病理与系统性炎症网络的定量和拓扑学改变相关，这些变化与特定行为结果具有功能相关性。基因型效应在经典促炎细胞因子和趋化因子、神经免疫调节剂主导的特征谱中最为明显，而性别效应反映了雌性偏向于促炎信号升高。重要的是，不同的炎症特征与不同的认知和动机领域存在特异性关联：促炎细胞因子网络与动机减少相关，而基质相关的白细胞介素网络与决策策略改变相关。这种跨域分离强调了特定免疫特征谱而非泛化炎症对行为过程的差异化贡献。

该研究的创新之处在于将系统免疫学网络分析框架扩展到AD模型的外周区室，建立了可翻译的生物标志物体系。研究发现，即使蛋白丰度降低，网络相关性也会加强，这与衰老和疾病中的复杂性丧失模型一致，表明生理子系统变得更加紧密耦合，降低了适应性和弹性。从网络理论角度看，这种相关一致性的增加可能标志着接近临界转变，其中变量子集变得高度同步，是弹性降低的动态网络生物标志物。

研究的局限性包括横断面设计、缺乏直接中枢神经系统相关物以及样本量有限。未来研究应采用纵向设计来确定外周炎症、网络重构和认知衰退之间的时间关系，并整合中枢免疫分析以更好地理解系统性和神经炎症过程之间的机制联系。此类方法可能澄清特定的炎症特征谱，特别是那些由经典促炎细胞因子和系统性细胞因子受体信号主导的特征谱，是否可以作为阿尔茨海默病的生物标志物或治疗靶点。

这项工作通过将外周免疫网络改变与早期阿尔茨海默病样功能障碍相联系，为在症状前阶段识别高风险个体和开发针对性免疫干预策略提供了新的理论依据和实践框架。