基因组注释揭示自身免疫性肝炎与精神共病共享遗传基础的跨疾病研究

《Scientific Reports》：Genome—annotated bivariate analysis of shared heritability in autoimmune hepatitis with psychiatric comorbidity

　　本研究针对AIH患者精神共病高发但遗传关联不明的现状，通过多组学分析首次系统揭示AIH与7种精神疾病（ANX/AN/DEP/BIP/ASD/OCD/SCZ）存在显著遗传相关性（LDSC rg=0.066-0.393），发现314个多效性基因座及PTRHD1/ANKK1等关键基因，证实肝-脑轴通过MAPK/溶酶体等通路介导共病机制，为跨疾病治疗提供新靶点。

　　

当免疫系统错误攻击肝细胞时，自身免疫性肝炎（AIH）这种罕见的慢性炎症性疾病便会发生。患者不仅面临肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的风险，临床观察还发现他们常伴有显著的精神共病负担——焦虑、抑郁等症状的发生率远高于普通人群。然而，这种共病现象背后是否存在共同的生物学基础？传统的临床研究难以回答这一疑问。

近日发表在《Scientific Reports》的一项突破性研究，首次通过多组学整合分析揭示了AIH与精神疾病共享的遗传架构。该研究利用大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，结合先进的计算遗传学方法，绘制出两种疾病在基因组层面的关联图谱，为理解肝-脑轴在共病机制中的作用提供了遗传证据。

研究人员采用了多层次的生物信息学技术：基于欧洲人群GWAS汇总数据（样本量达48.5万），通过连锁不平衡评分回归（LDSC）和高精度似然法（HDL）计算全局遗传相关性；利用局部变异关联分析（LAVA）识别基因组特定区域的局部遗传关联；采用多性状GWAS分析（MTAG）和跨表型关联分析（CPASSOC）进行交叉性状荟萃分析；通过多标记基因组注释（MAGMA）和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）进行基因-组织定位；最后通过功能汇总归因（FUSION）和贝叶斯共定位分析验证多效性位点。

遗传相关性分析结果

通过LDSC和HDL两种方法验证，发现AIH与所有七种精神疾病均存在显著正相关（P<0.05），其中与神经性厌食症（AN）的遗传相关性最强（r_g=0.393）。局部遗传分析在1,185个双性状区域中识别出314个独立多效性区域，最显著的信号位于染色体1p31.1的NEGR1基因座（P=6.18×10^-11）。

交叉性状荟萃分析与多效性基因座

MTAG与CPASSOC联合分析鉴定出6,435个显著SNP（P<5×10^-8）。其中rs56094641（位于RPGRIP1L基因）在AIH与ANX（P=1.08×10^-213）、AN（P=2.11×10^-245）等四种精神疾病中均显示极显著关联。该基因参与神经纤毛功能调控，提示其在肝-脑轴中的潜在作用。

候选基因与组织定位

MAGMA组织富集分析显示，AIH显著富集于7种脑组织（校正后P<1.14×10^-3），包括小脑半球（P=1.47×10^-11）、皮层（P=3.43×10^-6）等。SMR分析在伏隔核基底节区发现最显著探针ENSG00000124562（P_SMR=8.09×10^-16），支持肝-脑互作的存在。

功能融合与共定位分析

FUSION识别出569个基因组显著基因（P<5.75×10^-6），其中小脑区域共享基因最多（380个）。关键多效性基因包括PTRHD1（帕金森病相关）、ANKK1（多巴胺信号调控）等。贝叶斯共定位证实MIR137（PPH4=0.871）等位点同时影响AIH与焦虑症的易感性。

功能富集分析

GO分析显示多效性基因显著富集于肽酰-酪氨酸磷酸化（P=2.33×10^-11）等过程；KEGG通路分析提示溶酶体（P=6.24×10^-6）和MAPK信号通路（P=1.36×10^-5）为核心机制。基因集富集分析（GSEA）进一步发现雌激素反应晚期通路等18条通路被激活。

这项研究首次从遗传学角度证实AIH与精神疾病共享多效性基因座，揭示了肝-脑轴在共病机制中的桥梁作用。发现的RPGRIP1L、PTRHD1等基因为开发跨疾病治疗策略提供了新靶点，而MAPK等共享通路则为药物重定位指明方向。尽管研究存在欧洲人群偏倚等局限，但其多组学整合分析框架为未来探索器质性与精神疾病共病机制树立了新范式。