不同静脉麻醉药诱导小鼠脑内Fos免疫反应性分布模式的比较研究：揭示GABAA与NMDA受体靶向麻醉的共同神经基质

《Scientific Reports》：Immunoreactivity and distribution of Fos in the mouse brain following diverse general anesthetics

　　本研究针对全身麻醉神经机制不明确的问题，通过系统比较丙泊酚、咪达唑仑和艾司氯胺酮三种静脉麻醉药对小鼠全脑14个关键核团Fos免疫反应性的影响，发现ovBNST、LHb、PvH、SON、CeA和EW等6个核团被共同激活，VLPO、TMN和vlPAG呈现差异性调控，为阐明不同麻醉药作用机制提供了形态学证据。

　　

尽管全身麻醉技术已临床应用超过一个世纪，每年有超过3亿患者接受相关手术，但其诱导意识消失、镇痛和记忆缺失的精确神经机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，不同化学结构的麻醉药物如何通过异途同归的方式产生相似的临床效应。传统观点认为GABA_A受体激动剂（如丙泊酚、咪达唑仑）与NMDA受体拮抗剂（如艾司氯胺酮）通过截然不同的分子靶点发挥作用，但它们是否共享某些共同的神经环路调控机制，这一直是麻醉学领域的前沿科学问题。

为解决这一难题，陆军军医大学第二附属医院麻醉科胡译文、杨静等研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项创新性研究。他们巧妙利用Fos蛋白作为神经元活动的生物标志物，系统绘制了三种常用静脉麻醉药作用下小鼠全脑的神经活动图谱。研究选取了14个与睡眠-觉醒调节、情绪应激处理或疼痛调制密切相关的脑区作为观察靶点，通过精确的免疫荧光染色和细胞计数分析，揭示了不同麻醉药作用下神经核团激活模式的异同。

研究采用的关键技术方法包括：C57BL/6J小鼠模型（8-12周龄，雌雄各半）、三种麻醉药的腹腔注射给药（丙泊酚180 mg/kg、咪达唑仑75 mg/kg、艾司氯胺酮250 mg/kg）、经心脏灌注取脑、冰冻切片制备、c-Fos免疫荧光染色技术，以及基于ImageJ软件的定量细胞计数分析。所有实验均在下午12-17时基底Fos表达较低时段进行，确保结果可比性。

结果发现

核团在麻醉后Fos免疫反应性未发生变化

研究发现基底前脑（BF）、丘脑室旁核（PVT）、中缝背核（DR）、蓝斑核（LC）和臂旁核（PB）这5个觉醒相关核团在三种麻醉药作用下均未出现显著Fos免疫反应性变化，提示这些核团可能不是这三种静脉麻醉药的主要作用靶点。

核团在麻醉后Fos免疫反应性增加

研究显示纹状体终末床核卵圆分部（ovBNST）、外侧缰核（LHb）、下丘脑室旁核（PvH）、视上核（SON）、中央杏仁核（CeA）和Edinger-Westphal核（EW）这6个核团在三种麻醉药作用下均出现显著Fos免疫反应性增强，表明这些核团可能是不同麻醉药共同作用的神经基质。

核团在麻醉后Fos免疫反应性不一致

腹外侧视前核（VLPO）、结节乳头体核（TMN）和腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）这三个核团表现出麻醉药特异性的差异反应：丙泊酚增加VLPO、抑制TMN的Fos免疫反应性；丙泊酚和艾司氯胺酮增加vlPAG的Fos免疫反应性，而咪达唑仑无此效应。这种差异性调控反映了不同麻醉药作用机制的独特性。

定量分析结果通过柱状图清晰展示了各核团在不同麻醉药处理下的Fos阳性细胞数变化：

研究结论与意义

本研究通过全脑Fos图谱分析，首次系统比较了三种作用机制不同的静脉麻醉药对小鼠中枢神经系统多个核团神经元活动的影响。研究发现ovBNST、LHb和EW等核团被共同激活，可能构成了不同麻醉药共同作用的神经基础。特别值得注意的是，外侧缰核（LHb）作为情绪和睡眠调节的关键枢纽，被三种麻醉药共同激活，这与既往研究发现的LHb在丙泊酚镇静和氯胺酮抗抑郁中的作用相吻合。

在镇痛机制方面，研究提示CeA、PvH和vlPAG等上脊髓核团可能是麻醉药产生镇痛效应的重要靶点。而VLPO、TMN等睡眠-觉醒调节核团表现出的麻醉药特异性反应模式，则揭示了GABA_A受体激动剂之间存在的细微差异，如咪达唑仑可能通过GABA_A受体非依赖机制调节Fos表达。

这项研究为理解全身麻醉的神经机制提供了重要的形态学证据，不仅证实了某些共同神经靶点的存在，也揭示了不同麻醉药作用机制的独特性。未来研究需要进一步区分特定神经元类型，并结合行为学验证，以更全面揭示麻醉状态下神经环路的精确调控机制。该研究成果对优化临床麻醉方案、开发新型麻醉药物具有重要指导意义。