耳鸣神经机制的大规模多中心研究：静息态功能连接揭示听力损失与严重程度对脑网络的差异性影响

《Scientific Reports》：A large-scale, multi-site examination of resting state functional connectivity in tinnitus

　　本研究针对耳鸣异质性难题，通过多中心大样本静息态功能磁共振成像（RS-fMRI），系统考察了军人/平民群体中听力损失（HL）与耳鸣严重度（TFI）对默认网络（DMN）、背侧注意网络（DAN）等脑功能连接的影响，发现军人耳鸣组严重度效应更显著，且不同群体异常脑网络模式存在差异，为发展精准诊疗策略提供了重要依据。

　　

你是否曾经历过耳朵里莫名响起铃声或嗡嗡声？这种被称为耳鸣的现象困扰着全球约10-15%的人口，在军人群体中尤为突出——2023年数据显示，美国退役军人中耳鸣患病率高达7.9%。虽然大多数患者能够逐渐适应这种持续的声音，但约20%的人会因此出现睡眠障碍、情绪困扰等严重问题，严重影响生活质量。

目前耳鸣治疗面临的最大挑战在于其神经机制尚未明确。静息态功能连接（resting-state functional connectivity, RS-FC）技术通过测量大脑在静息状态下不同脑区血氧水平依赖（blood-oxygenation-level-dependent, BOLD）信号的相关性，为揭示耳鸣的神经基础提供了独特视角。然而，以往研究结果存在显著不一致性，这可能源于耳鸣患者群体的高度异质性——包括严重程度、听力损失状况、病因学差异等多种因素交织影响。

为破解这一难题，由Fatima T. Husain教授领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新成果。他们开展了迄今为止规模最大的多中心耳鸣静息态功能连接研究，招募了152名参与者（88名耳鸣患者和64名对照），分别来自伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）的平民群体和德克萨斯州拉克兰空军基地听力卓越中心（Hearing Center of Excellence）的军人群体。这种独特的设计使得研究人员能够同时考察听力损失和耳鸣严重程度对脑功能连接的影响，并比较不同人群（军人vs平民）之间的差异。

研究团队采用了严谨的功能磁共振成像（fMRI）数据采集和分析流程。所有参与者接受了详细的听力学和行为学评估，包括纯音听阈测试（pure tone average, PTA）和耳鸣功能指数量表（Tinnitus Functional Index, TFI）评估。在两个研究中心，虽然使用了不同型号的3T西门子扫描仪（UIUC使用Prisma，军事基地使用Verio），但研究人员尽可能匹配了扫描参数，确保数据可比性。

功能磁共振成像数据采集包括两次访问（间隔一周），每次收集两个10分钟的静息态扫描。预处理流程统一使用SPM12软件，包括时间层校正、头动校正、协变量回归（去除白质、脑脊液和头动信号）、频带过滤（0.008-0.08 Hz）以及空间平滑。核心分析采用种子点（seed-to-voxel）方法，考察了包括默认网络（default mode network, DMN）、背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、听觉网络（auditory network, AUD）、情绪处理网络（包括杏仁核amygdala, AMYG和旁海马parahippocampus, PARAHIPP）等关键脑网络的功能连接。

整体分析：耳鸣患者与对照组的差异

当不考虑亚组差异，直接比较所有耳鸣患者和对照组时，研究人员发现了几个关键差异：耳鸣患者在杏仁核（AMYG）与中/前扣带回之间的功能连接增强，在背侧注意网络（DAN）内顶叶沟与楔前叶之间的连接减弱，在听觉网络（AUD）中初级听觉皮层与丘脑/尾状核之间的连接增强，以及在默认网络（DMN）中楔前叶与楔叶之间的连接减弱。

严重程度亚组分析：不同群体的独特模式

在UIUC（平民）站点，唯一显著的结果出现在背侧注意网络（DAN）——轻度耳鸣（mTin）和困扰性耳鸣（bTin）患者在后顶叶沟与额上叶之间的连接均较正常听力对照组减弱。这一发现与听力损失无关，提示是耳鸣特有的效应。

而在军事站点（WHASC），结果更为丰富：视觉网络（VIS）中，困扰性耳鸣（bTin）和听力损失对照组（HL）在楔叶与楔前叶之间的连接减弱；听觉网络（AUD）中，听力损失参与者表现出听觉皮层与多个前额叶区域之间的连接增强；默认网络（DMN）中，听力损失对照组在后扣带皮层/内侧前额叶与中扣带回/辅助运动区之间的连接增强，而轻度耳鸣（mTin）组在楔前叶与顶上小叶及中央后回之间的连接减弱。

当合并两个站点的数据时，结果更接近军事站点的模式，在背侧注意网络（DAN）、听觉网络（AUD）、杏仁核（AMYG）和视觉网络（VIS）均发现了显著差异，特别是困扰性耳鸣（bTin）组在多个网络中表现出独特的功能连接模式。

听力损失亚组分析：区分耳鸣与听力损失的影响

在UIUC站点，听力损失亚组分析中唯一显著的结果与严重程度分析类似——听力损失对照组（HL）在后顶叶沟与额上叶之间的连接较正常听力对照组（NH）减弱，提示这一效应可能主要与听力损失相关而非耳鸣本身。

在军事站点（WHASC），听力损失亚组分析揭示了更广泛的影响：默认网络（DMN）中，楔前叶与顶上小叶及舌回之间的连接异常，后扣带皮层/内侧前额叶与小脑和中央前回之间的连接改变；听觉网络（AUD）中，初级听觉皮层与前额叶及旁海马之间的连接增强；杏仁核（AMYG）中，与额极、后扣带回和额上叶的连接均发生改变；前额叶网络（FPN）中，与前额叶的连接也出现差异。

合并两个站点的听力损失亚组分析结果相对较少，主要在听觉网络（AUD）和杏仁核（AMYG）发现了显著差异，与严重程度亚组分析的结果有重叠，提示这些网络中观察到的效应可能主要由听力损失驱动而非耳鸣。

讨论与意义

这项大规模多中心研究系统性地揭示了耳鸣异质性的神经基础，证实了听力损失和耳鸣严重程度是影响脑功能连接的关键因素，但这些影响的程度受到年龄和人群类型（军人vs平民）的显著调节。

研究发现，军事耳鸣人群（相对年轻）表现出更明显的严重程度效应，而听力损失效应相对较小；相反，平民耳鸣群体则表现出更明显的听力损失相关效应。在神经网络层面，平民群体的异常主要涉及背侧注意网络（DAN），而军事群体则涉及默认网络（DMN）、情绪处理、听觉和视觉网络。这些差异可能反映了两个群体在病因学上的根本区别：军事人员通常暴露于高强度脉冲噪声（如武器射击、爆炸声），且常伴有创伤性脑损伤（TBI）、创伤后应激障碍（PTSD）等共病，导致临床表现相对同质；而平民群体的耳鸣病因则更加多样化。

研究结果与已有文献既有吻合也有矛盾之处。例如，耳鸣患者杏仁核与前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）之间连接增强的发现与多个前期研究一致，支持了边缘系统在耳鸣情绪处理中的作用。然而，耳鸣患者背侧注意网络（DAN）与楔前叶之间连接减弱的发现则与团队2017年的研究结果相反，这可能反映了本研究群体平均严重程度恰好处于临界值带来的差异。

这项研究的实际意义在于强调了未来耳鸣研究和临床实践中需要考虑人群特异性因素。针对军事人员的 tinnitus 干预策略可能需要更加关注情绪调节和默认网络（DMN）功能，而平民群体的干预则可能需要更多针对注意力功能。此外，研究结果支持了发展个性化 tinnitus 治疗方法的必要性，根据患者的听力状况、严重程度和人群特征制定针对性干预措施。

当然，研究也存在一些局限性，如两组间听力阈值的不完全匹配、未能全面评估超听觉敏度（hyperacusis）等共病因素，以及使用8毫米球形种子点可能混合了不同功能亚区等。未来研究需要更大样本、更精细的分析方法，并整合多模态数据，才能最终揭示 tinnitus 的稳定生物标志物。

总体而言，这项研究通过创新性的多中心设计和大样本分析，为理解 tinnitus 的神经机制提供了重要进展，强调了考虑人群异质性的重要性，为未来开发更加精准有效的 tinnitus 治疗方法指明了方向。