白质完整性：帕金森病认知韧性的新型影像学生物标志物

《Scientific Reports》：Preserved white matter integrity is a promising indicator of cognitive resilience in Parkinson’s disease

　　本研究针对帕金森病(PD)认知衰退预测生物标志物缺乏的难题，通过分析帕金森病进展标志物倡议(PPMI)队列的纵向临床和弥散张量成像(DTI)数据，首次系统验证了胼胝体(CC)和右下小脑脚(ICP)等特定白质纤维束的微观结构完整性可作为预测PD患者纵向认知衰退的可靠指标。研究发现，这些白质区域的分数各向异性(FA)值与符号数字模态测验(SDMT)认知评分下降风险显著负相关，而平均扩散率(MD)值则与风险正相关，且这种关联在多重检验校正后仍保持显著。尤为重要的是，胼胝体膝部、体部和压部纤维完整性的保留，与患者在整个平均49.13个月随访期内稳定的认知表现密切相关。相比之下，白质指标与运动功能（统一帕金森病评定量表第三部分[UPDRS-III]评分）的纵向变化未见显著关联。该成果为利用无创影像技术早期识别PD认知衰退高风险人群、实施针对性干预提供了重要依据，对改善患者长期生活质量具有重大临床意义。

　　

在全球老龄化趋势日益加剧的背景下，帕金森病(Parkinson's Disease, PD)作为第二大神经退行性疾病，其发病率持续攀升，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担。人们通常关注PD患者表现出的震颤、僵硬、动作迟缓等典型运动症状，然而，认知障碍作为PD最常见且最具破坏性的非运动症状之一，其发生频率比健康人群高出近六倍，可出现在疾病任何阶段（包括前驱期和早期），并与更快的疾病进展和更差的预后密切相关。遗憾的是，目前临床上缺乏能够有效预测个体患者认知功能长期演变轨迹的可靠生物标志物，这极大限制了对高危人群的早期识别和干预措施的及时实施。

近年来，越来越多的证据表明，大脑白质（即神经纤维聚集的区域）的结构完整性破坏在PD认知障碍的发生发展中扮演着关键角色。白质如同大脑的“信息高速公路”，其结构的完好是保证不同脑区之间高效通信的基础。有研究报道PD患者存在广泛的白质微观结构改变，且这些改变与认知受损相关。然而，白质完整性能否作为预测PD患者未来认知衰退的“预警指标”，即一种反映“认知韧性”（指个体抵抗认知损害的能力）的生物标志物，仍有待通过严谨的纵向研究加以验证。为了解决这一关键科学问题，陈志春、唐伟婷等研究人员在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。

本研究利用了国际多中心帕金森病进展标志物倡议(Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI)队列的宝贵数据。该队列纳入了超过400名早期PD患者和200名健康对照者，所有参与者均接受了包括磁共振成像（特别是弥散张量成像[Diffusion Tensor Imaging, DTI]）、生化检测以及标准化临床评估在内的系列检查。研究最终纳入了121名具有完整基线及随访（平均随访时间49.13个月）DTI数据和临床认知、运动评估的PD患者，以及121名人口学资料匹配的健康对照者。技术方法的核心在于利用DTI技术量化白质微观结构完整性，主要指标包括分数各向异性(Fractional Anisotropy, FA)和平均扩散率(Mean Diffusivity, MD)。FA值降低或MD值升高通常提示白质纤维结构完整性的破坏。研究人员测量了34条主要白质纤维束（基于约翰斯·霍普金斯大学ICBM-DTI图谱）的FA和MD值，并构建了全脑白质结构网络，计算了全局效率(Global Efficiency, GE)、局部效率(Local Efficiency, LE)和小世界属性(Small-worldness)等图论指标。统计分析采用逻辑回归模型评估基线白质指标与纵向认知/运动衰退风险的关联，并用线性混合效应模型进一步验证主要发现，所有分析均进行了严格的多重比较校正（错误发现率[False Discovery Rate, FDR]校正）。

The comparisons of clinical characteristics

基线时，与健康对照组相比，PD患者在运动功能（统一帕金森病评定量表第三部分[UPDRS-III]和总分）和部分认知领域（符号数字模态测验[SDMT]和蒙特利尔认知评估[MoCA]）表现出显著损伤，而年龄、性别、受教育年限等人口学变量无组间差异。纵向分析发现，虽然从群体水平上，多数认知测验（语义流畅性测验[SFT]、SDMT、MoCA）和UPDRS-III评分在平均约4年的随访期内保持稳定，但个体轨迹存在显著异质性。相当大比例的患者出现了认知评分下降（SFT: 44.6%, SDMT: 49.6%, MoCA: 31.4%）或UPDRS-III评分恶化（54.5%），凸显了进行个体化风险预测的必要性。

The associations between white matter-based metrics and baseline cognitive decline

横断面分析显示，在未校正水平，较高的胼胝体(Corpus Callosum, CC)（膝部、体部、压部）和双侧下小脑脚(Inferior Cerebellar Peduncle, ICP)的FA值与较低的基线SDMT评分受损几率相关，较高的CC各亚区MD值则与较高的基线SDMT评分受损几率相关。然而，这些关联在经过FDR校正后未达到统计学显著性。白质网络拓扑指标与基线认知状态亦无显著关联。

The associations between white matter-based metrics and longitudinal cognitive decline

纵向分析是本研究的核心发现。在调整了年龄、性别、教育、随访时间、基线认知水平和病程等混杂因素后，逻辑回归分析表明，基线时较高的CC膝部、体部、压部以及右下小脑脚(Right Inferior Cerebellar Peduncle)的FA值，能够显著预测随访期间SDMT评分维持稳定的较低风险（OR值均小于1，FDR校正后P < 0.05）。

反之，基线时较高的CC各亚区的MD值，则显著增加了随访期SDMT评分下降的风险（OR值均大于1，FDR校正后P < 0.05）。这些结果强烈提示，胼胝体和右下小脑脚的微观结构完整性是PD患者长期认知保护的重要因素。

The associations between white matter-based metrics and longitudinal motor decline

与认知领域的结果形成对比，在控制多重比较后，未发现任何白质纤维束的FA或MD值与UPDRS-III评分的纵向变化存在显著关联。虽然未校正分析提示右侧上纵束(SLF)等纤维的完整性与总UPDRS评分变化可能有关，但其稳健性不足。这表明白质完整性对PD认知和运动功能衰退的预测作用具有领域特异性，更侧重于认知方面。

The microstructural integrity of CC as a promising indicator of cognitive resilience

为了更直观地展示胼胝体的保护作用，研究人员根据CC各亚区（膝部、体部、压部）的FA值将患者分为高、中、低三个三分位数组。线性混合效应模型分析显示，在整个随访期间，位于高FA三分位数组的患者其字母数字排序测验(LNS)和SDMT认知评分保持稳定；而位于低FA三分位数组的患者，则表现出显著的、随时间推移的LNS和SDMT评分下降（FDR校正后P < 0.05）。这一发现生动地表明， preserved胼胝体微结构完整性确实与PD患者的认知韧性密切相关。

综上所述，这项研究通过严谨的纵向设计证实，大脑特定白质通路（尤其是连接两侧大脑半球的胼胝体以及连接小脑与脑干的右下小脑脚）的微观结构完整性，是预测帕金森病患者未来认知衰退轨迹的一个强有力的影像学生物标志物。 preserved的白质完整性象征着良好的“认知韧性”，能够帮助患者抵抗疾病进展带来的认知损害。该研究的发现具有重要的临床转化潜力。利用弥散张量成像这种无创的磁共振技术，医生或许能在疾病早期即识别出那些认知衰退高风险的患者，从而有机会提前实施针对性的认知训练、生活方式干预或在未来的药物临床试验中精准入组。此外，研究结果将科学界的注意力引向了白质在PD认知障碍中的作用，为开发旨在保护和修复白质的新型疗法（如促进髓鞘再生的药物）提供了新的靶点和思路。尽管未来仍需更长期、更大样本的研究来验证这些发现，并探索其背后的分子机制，但本研究无疑为迈向帕金森病个性化认知管理的新时代奠定了坚实的科学基础。