基于机器学习OCT分析：VISTA试验揭示aflibercept治疗糖尿病黄斑水肿的长期结构获益与液体动力学特征

《Scientific Reports》：Expanding insights from the VISTA phase III trial: longitudinal comparative assessment of ellipsoid zone integrity and volumetric fluid dynamics

　　本研究针对糖尿病黄斑水肿(DME)治疗反应差异大的临床难题，利用机器学习OCT分割平台对VISTA III期试验进行事后分析，首次量化比较了aflibercept(IAI)与激光光凝治疗100周期间的椭球区(EZ)完整性和液体动力学变化。结果显示IAI能显著降低视网膜内液体积(-0.933±1.344mm3 vs. -0.386±1.080mm3)并更好保护EZ完整性，而激光治疗会导致EZ完整性早期恶化。研究证实EZ完整性与视力显著相关(r=0.61)，且液体不稳定性与较差视力预后相关，为DME个性化治疗提供了新型影像学生物标志物。

　　

糖尿病黄斑水肿(DME)作为糖尿病视网膜病变最严重的并发症之一，一直是全球工作年龄人群视力丧失的主要原因。尽管抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药物已取代激光光凝成为DME治疗的一线方案，但患者对治疗的反应存在显著差异，这种差异很大程度上与视网膜结构变化密切相关。传统上，临床医生主要依赖视网膜中心凹下厚度(CST)这一指标来评估治疗效果，然而CST无法提供病理过程的细节信息，与视功能的相关性也有限。因此，探索能够更精准预测治疗反应和视力预后的新型生物标志物，成为当前DME研究的重要方向。

在这一背景下，研究人员对里程碑式的VISTA III期临床试验进行了深入的事后分析，利用先进的机器学习光学相干断层扫描(OCT)分割和特征提取平台，首次对糖尿病黄斑水肿患者进行了长达100周的椭球区(EZ)完整性和液体动力学的全面、定量评估。这项创新性研究不仅证实了已知的治疗效果，还提供了激光相关EZ损伤的体内定量数据，为个性化治疗策略的制定提供了重要依据。

研究团队采用了多项关键技术方法，包括基于卷积神经网络的机器学习OCT自动分割平台，能够精准识别视网膜各层次结构和病理性特征；建立了全面的定量评估体系，涵盖视网膜内液(IRF)、视网膜下液(SRF)体积测量和EZ完整性参数；定义了液体不稳定性评估标准，以探究液体波动对视力预后的影响；并纳入了VISTA试验的全部443名患者样本，确保结果的代表性和可靠性。

基线特征

研究共纳入443例DME患者，随机分为激光光凝组(147例)、每月IAI(2q4)组(148例)和每两月IAI(2q8)组(148例)。三组患者在年龄、糖尿病病程、基线视力等临床特征以及所有OCT定量参数上均无显著差异，保证了组间可比性。

纵向液体动力学

在治疗早期(至24周)，联合IAI组相比激光组显示出更显著的视网膜内液体减少，全黄斑IRF体积平均减少0.933±1.344mm3，而激光组仅减少0.386±1.080mm3。长期随访至100周时，IAI组仍维持更低的IRF体积，而视网膜下液在两组均基本完全消退。值得注意的是，每月给药方案(2q4)在液体控制方面表现更为持续，至100周时在全黄斑IRF体积等所有IRF参数上均显著优于每两月给药方案(2q8)。

纵向椭球区完整性动态与视功能相关性

椭球区完整性评估揭示了治疗组间的显著差异。至24周时，联合IAI组表现出EZ完整性改善，部分和完全EZ丢失分别减少22.6%和24.6%；而激光组则出现即时恶化，部分和完全EZ丢失分别增加109.8%和125.6%。至100周时，这种差异更加明显：IAI组EZ-RPE中心凹下厚度增加35.6%，而激光组仅增加15.1%；IAI组EZ-RPE黄斑体积增加2.6%，而激光组则减少8.8%。

EZ参数与视力之间存在显著相关性。在100周时，EZ-RPE中心凹下厚度与最佳矫正视力(BCVA)的Pearson相关系数在联合IAI组为+0.61，在激光组为+0.57。全黄斑部分EZ丢失和完全EZ丢失均与BCVA呈显著负相关，强调了EZ完整性作为视力预后预测因子的临床价值。

液体不稳定性与功能评估

在2q8组中，51%的患者在16周后出现IRF不稳定性(定义为IRF中心凹下体积增加≥30%)。与液体稳定组相比，这些患者基线时EZ-RPE中心凹下厚度更薄，提示更严重的基线EZ损伤。重要的是，液体不稳定性组在52周和100周时的BCVA显著差于稳定组，凸显了维持疾病稳定性对长期视力结局的重要性。

基于自我报告种族/民族的高阶OCT特征评估

在白人(White，W)和黑人/非洲裔美国人(Black/African American，B/AA)亚组分析中，两组患者在基线特征和100周时的视力改善、视网膜厚度减少和IRF体积减少方面均无显著差异，表明IAI在不同种族/民族群体中具有一致疗效。

研究结论与讨论部分强调，这项对VISTA III期试验的分析证实了IAI在糖尿病黄斑水肿管理中的优越性，特别是每月给药方案在液体控制和EZ完整性保护方面表现最佳。研究首次提供了激光光凝对EZ完整性损害的体内定量证据，显示激光治疗后立即出现EZ恶化并随时间推移而进展。

液体不稳定性与较差长期视力相关的发现具有重要临床意义，表明基线EZ参数和液体控制质量均应作为治疗个性化的重要考量因素。研究表明，早期识别和管理液体波动对于实现延长治疗间隔和优化视力结局至关重要。

研究的创新之处在于将机器学习衍生的EZ指标和液体稳定性确立为有价值的影像学生物标志物，可用于指导个性化治疗策略。这些生物标志物有助于识别可能从更积极治疗中获益的患者，特别是在延长给药间隔前确保疾病充分稳定的患者。

尽管研究存在事后分析的本质限制，且未考虑可能影响结果的潜在全身性混杂因素，但其结果仍对临床实践具有重要启示。研究表明，在抗VEGF治疗时代，超越传统CST测量、纳入EZ完整性和液体动力学等多维评估，对于优化DME患者长期视力预后至关重要。

这项研究发表于《Scientific Reports》期刊，不仅增进了我们对DME病理生理过程的理解，也为开发更精准的治疗策略奠定了基础，最终有望改善全球数百万DME患者的视力预后和生活质量。