新皮层印迹神经元早期内在兴奋性可塑性决定记忆形成与精确性

《Nature Communications》：Early intrinsic excitability plasticity of neocortical engram neurons defines memory formation and precision

　　本研究揭示了学习诱导的前扣带回皮层（ACC）印迹神经元内在兴奋性（IE）可塑性是远程记忆形成的关键许可机制。通过c-fos依赖性遗传学标记和化学遗传学调控，发现CFC训练后ACC印迹神经元出现短暂IE增强，早期（而非晚期）超极化干预可增强记忆特异性并防止干扰诱导的印迹重分配，表明IE可塑性是记忆精确存储的早期门控机制。

　　

当我们回忆多年前的经历时，那些生动的记忆细节是如何被大脑长期保存的？传统观点认为记忆通过神经元之间的突触连接强化来实现存储，但越来越多的证据表明，这种突触可塑性 alone 难以解释记忆的动态性和精确性。特别是在记忆的"系统巩固"过程中，大脑如何筛选重要记忆并将其转化为长期存储，仍是神经科学领域的核心问题。

近日发表于《Nature Communications》的研究首次揭示，新皮层印迹神经元的早期内在兴奋性（intrinsic excitability, IE）可塑性扮演着记忆"质检官"的角色。法国波尔多大学Andreas Frick和Bruno Bontempi团队发现，前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）印迹神经元在学习后会进入短暂的"高敏感"状态，这个时间窗口决定了记忆最终能否被精确保存。

研究人员采用多学科技术手段，包括c-fos依赖性Tet-Tag转基因小鼠模型进行神经元标记，结合化学遗传学（DREADD）干预、离体脑片全细胞膜片钳记录、免疫组织化学染色和confocal显微成像等技术。通过情境恐惧条件反射（contextual fear conditioning, CFC）行为范式，系统研究了ACC层5锥体神经元在不同记忆阶段的内在特性变化。

ACC印迹神经元在学习过程中被强烈激活

通过c-fos依赖性遗传标记技术，研究人员发现情境恐惧条件反射会选择性地激活ACC神经元群。这些被标记的神经元在记忆编码阶段就被"锁定"，但在近期记忆提取（1天）时并未被重新激活，反而在远程记忆提取（30天）时表现出显著更高的再激活比例，表明ACC印迹神经元经历了从"休眠"到"成熟"的转化过程。

关联性学习触发ACC印迹神经元的IE可塑性

全细胞膜片钳记录显示，在记忆巩固早期（1-3天），CFC训练组的ACC印迹神经元表现出全方位的IE增强：动作电位发放阈值降低、发放频率增加、膜时间常数延长等。这些变化使得神经元对输入信号更加敏感，但未在对照组（仅暴露环境无足部电击）中发现。

IE可塑性具有特定时间窗口

这种IE增强是暂时性的，在记忆巩固晚期（15-17天）基本恢复到基线水平。时间进程实验表明，IE可塑性在训练后8-9天已开始衰退，说明这是一种针对记忆早期巩固阶段的特异性调节机制。

ACC印迹神经元的IE状态决定远程恐惧记忆的形成

令人惊讶的是，在IE可塑性窗口期（训练后7天内）对ACC印迹神经元进行化学遗传学超极化（iDREADD），反而增强了远程恐惧记忆的表达。相反，兴奋性干预（eDREADD）削弱了记忆精度。这种调控效果具有时间特异性，在记忆巩固晚期进行相同干预则无效。

早期IE可塑性调控决定记忆背景特异性

记忆精度测试发现，iDREADD干预组能更好地区分训练环境（Context A）与新环境（Context B），表现为在Context A中冻结时间增加而在Context B中减少。这种记忆精确性的提升与印迹神经元在远程提取时的再激活率增加相关。

IE可塑性使记忆形成抵抗干扰

早期干扰体验（训练后1天暴露于新异环境）会损害远程记忆，但iDREADD介导的超极化能有效防止这种干扰效应。机制上，超极化可能通过减少印迹神经元被重新分配到新记忆网络的机会来保护原始记忆。

研究结论表明，学习诱导的ACC印迹神经元IE可塑性是记忆系统巩固的早期许可机制。这种瞬时性的兴奋性调节为后续突触可塑性和电路重组创造了条件，确保记忆在巩固过程中既能保持特异性又能抵抗干扰。值得注意的是，IE可塑性本身并不直接存储记忆信息，而是通过调节神经元的"反应准备状态"来影响记忆的命运。

该研究首次明确了IE可塑性在记忆印迹成熟过程中的时间动力学特征和功能必要性，为理解记忆精确性、干扰抵抗性等核心认知功能提供了新视角。未来研究可探索这种机制是否普遍存在于不同类型的记忆过程中，以及如何应用于认知障碍疾病的干预策略。