BNT162b2 JN.1与KP.2适应性COVID-19疫苗的免疫生物物理特征及对奥密克戎亚系的广谱中和作用

《Nature Communications》：Immunologic and biophysical features of the BNT162b2 JN.1 and KP.2 adapted COVID-19 vaccines

　　本文推荐研究聚焦于SARS-CoV-2奥密克戎JN.1谱系及其衍生亚系（如KP.2）流行背景下，XBB.1.5适配疫苗中和效力下降的问题。研究人员系统评估了BNT162b2 JN.1与KP.2疫苗编码的预融合稳定刺突蛋白（S）结构特征及免疫原性，发现二者均可诱导对JN.1亚系（包括KP.3.1.1和XEC）的显著强效且广谱的中和抗体反应，且CD4+/CD8+T细胞应答高度保守。该研究为2024–2025年度COVID-19疫苗配方选择提供了关键非临床依据。

　　

随着COVID-19从大流行过渡到地方性流行阶段，SARS-CoV-2的持续进化对疫苗保护效力提出了严峻挑战。2023年以来，奥密克戎（Omicron）JN.1谱系及其衍生物（如KP.2、KP.3等）逐渐成为优势流行株，这些变异株在刺突蛋白（Spike protein, S）上积累的新突变可能导致其抗原性显著偏离早期毒株，甚至对已广泛使用的XBB.1.5适配疫苗产生免疫逃逸。因此，亟需开发能有效覆盖当前流行株的新型疫苗，并阐明其结构基础与免疫保护机制。

在此背景下，研究人员在《Nature Communications》上发表了针对BNT162b2 JN.1与KP.2适配疫苗的系统性非临床研究。该工作通过多种技术手段揭示了疫苗靶标S蛋白的理化特性、结构变化与免疫应答特征，为疫苗的合理设计与应用提供了科学依据。

研究团队综合运用生物物理表征、冷冻电镜（cryo-EM）结构解析、假病毒中和实验、抗原图谱分析和细胞免疫应答检测等多种关键技术方法。蛋白质样品采用Expi293F细胞表达，实验动物为BALB/c小鼠，部分免疫血清及脾细胞样本用于体外免疫学分析。

结果

JN.1与KP.2 S蛋白的ACE2受体结合增强及热稳定性降低

研究人员首先发现，与野生型（WT）S蛋白相比，JN.1和KP.2的预融合稳定形式S(P2)蛋白具有较低的热稳定性（熔解温度Tm降低约5–7°C），而其受体结合域（RBD）与人类ACE2的结合亲和力显著提高。这主要源于RBM（受体结合基序）中多个共享突变（如G446S、N501Y等）的累积效应。

JN.1与KP.2 S(P2)的冷冻电镜结构

冷冻电镜结构显示，JN.1与KP.2 S蛋白主要以预融合构象存在，且RBD呈现“向上”或“向下”的不同构象状态，其中KP.2在1-RBD-up和2-RBD-up构象中的占比更高，提示其可能具有更强的融合活性。关键突变如P621S可导致630-loop区域形成α螺旋，并与相邻原聚体的融合肽近端区域（FPPR）发生相互作用，可能增强三聚体稳定性。

疫苗诱导的中和抗体反应

在疫苗经验小鼠（曾接种原始株、二价WT+BA.4/5、XBB.1.5疫苗）中，第五剂JN.1或KP.2疫苗对所有测试的JN.1亚系（包括KP.3.1.1和XEC）的中和抗体几何平均滴度（GMT）比XBB.1.5疫苗提高3–10倍。在初始小鼠中，JN.1与KP.2疫苗诱导的中和广度更为显著，对抗JN.1亚系的GMT比XBB.15疫苗高10–39倍。

抗原图谱分析

抗原图谱显示，JN.1及其衍生亚系聚集在同一抗原区域，彼此间抗原距离较小（<2个单位），而与WT、BA.4/5和XBB.1.5等早期毒株相距甚远（>4单位），说明JN.1谱系发生了显著的抗原转变（antigenic shift）。

保守的T细胞应答

尽管不同疫苗组在体液免疫方面存在差异，但CD4⁺与CD8⁺T细胞应答在各疫苗组间高度保守，且对不同变异株S蛋白肽库的响应强度相似，说明T细胞表位在奥密克戎变异中较为保守。

+ T细胞中IFN-γ、TNF、IL-2的表达频率；d–f CD8⁺T细胞中相应细胞因子的表达频率。'>

+ T细胞因子表达；d–f CD8⁺T细胞因子表达。'>

结论与讨论

本研究表明，BNT162b2 JN.1与KP.2适配疫苗在结构上呈现与流行株高度匹配的抗原特征，在免疫原性上可诱导强效、广谱的中和抗体反应，且不影响T细胞免疫的广度。这些数据支持将JN.1或KP.2株纳入2024–2025年COVID-19疫苗组分，以应对当前以JN.1谱系为主导的病毒演变趋势。该研究也为理解病毒进化与疫苗免疫之间的相互作用提供了分子机制层面的重要见解。