综述：急性髓系白血病中HOXA基因的失调与靶向治疗

《npj Precision Oncology》：Dysregulation of HOXA genes in acute myeloid leukemia and targeted therapy

　　本综述系统阐述了HOXA基因在正常造血及急性髓系白血病（AML）中的核心作用，重点聚焦其转录失调机制（如KMT2A重排、NPM1突变等）及靶向治疗新策略（如menin抑制剂、DOT1L抑制剂等）。文章深入剖析了靶向HOXA上游调控因子（如menin-KMT2A复合物）及直接抑制HOXA9的临床前与临床进展（如revumenib已获FDA批准），为HOXA高表达AML的精准治疗提供了关键见解。

　　

HOXA基因在发育与造血中的作用

Homeobox（HOX）基因在发育过程中至关重要，其中HOXA基因簇位于人类7号染色体上，包含HOXA1至HOXA7以及HOXA9至HOXA13等基因。在正常造血过程中，HOXA基因在CD34⁺造血干/祖细胞中呈现精确的表达梯度，并随着细胞分化而逐渐沉默。它们通过复杂的调控网络维持造血干细胞（HSC）的自我更新和多向分化能力。例如，HOXA9通过直接反式激活抗凋亡基因（如Pim1、Bcl-2）和关键调控因子c-Myb来促进造血干细胞的存活和增殖。HOXA10则在髓系分化中发挥双重调节作用。HOXA基因的表达受到信号通路（如Wnt/β-catenin、视黄酸）、表观遗传修饰（如KMT2A复合物介导的H3K4me3激活标记和PRC2复合物介导的H3K27me3抑制标记）、非编码RNA（如HOTTIP、HOTAIRM1）以及代谢信号等多种机制的精密调控。

HOXA基因在AML中的失调

在急性髓系白血病（AML）中，HOXA基因的异常表达是一个显著特征，与特定的遗传改变、临床特征及不良预后密切相关。这种失调在遗传上可由染色体易位（如KMT2A重排、NUP98重排）和反复出现的突变（如NPM1突变、DNMT3A突变、IDH1/2突变）所驱动。临床上，HOXA基因高表达的AML常表现为高白细胞计数、单核细胞分化（FAB M4/M5亚型）等侵袭性特征，并且是化疗耐药和复发率增加的独立预后因素。

AML中HOXA基因转录失调的机制

HOXA基因在AML中的失调机制因遗传改变类型而异，主要可分为KMT2A依赖性和非KMT2A依赖性两大类。

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  KMT2A依赖性遗传改变：包括NUP98重排（NUP98-r）、KMT2A重排（KMT2A-r）、KMT2A部分串联重复（KMT2A-PTD）、NPM1突变（NPM1^mut）、UBTF串联重复（UBTF-TD）和MN1融合等。在这些亚型中，menin蛋白作为KMT2A复合物的关键辅因子，对维持HOXA基因的高表达至关重要。例如，在KMT2A重排的AML中，KMT2A融合蛋白异常招募DOT1L至HOX基因位点，导致H3K79me2异常高甲基化，从而激活转录。在NPM1突变AML中，突变型NPM1（NPM1c）通过menin-KMT2A复合物等多种机制维持HOXA基因表达。
  具体到NUP98::HOXA9（NHA9）融合，其通过HOXA9结构域直接结合到HOXA基因的启动子/增强子区域，并依赖NUP98的FG重复序列招募KMT2A/SET1复合物和CBP/p300，形成超级增强子，持续激活HOXA基因。
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  非KMT2A依赖性遗传改变：例如MECOM重排（MECOM-r）和PML-RARα融合。在MECOM-r AML中，EVI1过表达与Trib1协同加速HOXA9/MEIS1诱导的白血病发生。而在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，PML-RARα融合蛋白通常导致HOX基因下调，这种下调在全反式维甲酸（ATRA）治疗后可逆。

靶向治疗

针对HOXA基因失调的靶向治疗策略主要分为两类：靶向上游调控因子和直接靶向HOXA蛋白。

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  靶向HOXA上游调控因子
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    Menin抑制剂：通过破坏menin与KMT2A的相互作用，抑制HOXA基因表达，对KMT2A-r、NPM1^mut、NUP98-r等多种AML亚型有效。Revumenib（SNDX-5613）已成为首个获得FDA批准用于治疗R/R KMT2A-r AML和NPM1^mutAML的menin抑制剂。其他进入临床试验的menin抑制剂还包括Ziftomenib（KO-539）、Bleximenib（JNJ-75276617）、Enzomenib（DSP-5336）、BMF-219、BN104和DS-1594b等。临床试验表明，menin抑制剂单药或与维奈克拉（venetoclax）、阿扎胞苷（azacitidine）或强化疗（IC）等联合使用，可显著提高缓解率。
    
    然而，menin抑制剂面临耐药性问题，其机制包括PRC1.1复合物功能失效导致基因沉默维持失败、MEN1基因的获得性靶点突变以及治疗前已存在的耐药克隆等。
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    DOT1L抑制剂：如Pinometostat（EPZ-5676），通过抑制H3K79甲基化来靶向KMT2A-r AML。但单药疗效有限，临床研究多探索其与menin抑制剂等其他药物的联合应用。
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    其他间接上游抑制剂：如溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂（如JQ1）、EZH2抑制剂（如GSK126）、核输出蛋白XPO1抑制剂（如selinexor）和FOXM1抑制剂等，也通过不同机制调节HOXA基因表达。
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  直接靶向HOXA9
  直接抑制HOXA9与DNA结合的化合物，如DB818和DB1055等杂环二脒类分子，在临床前研究中显示出比menin抑制剂更能有效诱导细胞分化和凋亡的潜力，为直接靶向HOXA致癌转录程序提供了新思路。

未来方向

尽管针对HOXA失调的靶向治疗取得了显著进展，尤其是menin抑制剂的成功，但仍需克服耐药性、扩大适应症至非KMT2A依赖性亚型、优化联合疗法以及管理毒性（如分化综合征）。对HOXA信号网络的深入理解将继续推动AML靶向治疗的发展。