全身新辅助治疗：治疗局部晚期直肠癌的一种创新方法

《JCO Oncology Practice》：Total Neoadjuvant Treatment: A Dynamite Approach in the Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer

　　新辅助治疗联合化疗和放疗（TNT）显著提高局部晚期结直肠癌的临床完全应答率，使50%以上患者无需手术，并降低远处转移风险，同时为研究新疗法提供平台。

　　

引言

直肠癌是一个重大的临床挑战，近年来年轻患者发病率的显著增加使这一问题更加严峻。¹手术管理的优化和新辅助治疗的运用大大提高了局部/盆腔控制率，但转移性疾病的出现仍然是一个主要问题，也是导致死亡的原因。对于已经接受标准新辅助治疗的患者，辅助化疗在降低远处疾病进展率方面的效果令人失望。^2,3为了早期干预微转移性疾病并改善预后，全新辅助治疗（Total Neoadjuvant Treatment, TNT）越来越多地被作为局部晚期直肠癌（LARC）患者的首选治疗方法。^4-6我们提倡在LARC治疗中采用TNT，以增加非手术治疗的机会，减少远处疾病的发生，并为测试新的直肠癌治疗药物提供一个平台。

TNT 提高临床完全缓解率和非手术治疗率

TNT的一个主要优势可能在于其对局部肿瘤反应的影响，这对避免直肠切除术和保留直肠具有重要意义。术前化疗放疗（Chemoradiotherapy, CRT）后进行全直肠系膜切除术最初被接受为LARC患者的标准治疗方法，特别是对于临床分期为T3或T4、淋巴结阳性以及具有高风险特征（如环形边缘受威胁或静脉外侵犯）的患者，这些特征通过磁共振成像确定。^7,8与手术和辅助CRT相比，这种方法降低了局部复发率，并且还使一部分患者达到了病理学上的完全缓解。^{8术前放疗和化疗能够消除直肠肿瘤的能力得到了认可，这促使Habr-Gama等人提出了非手术治疗策略。9在一项早期研究中，术前CRT使26.8%的可切除疾病患者达到了临床完全缓解，随后这些患者接受了观察等待的非手术治疗。接受非手术治疗的患者与接受手术治疗的患者具有相似的无病生存期（DFS）。}

TNT策略包括在CRT或短程放疗的基础上依次添加多个周期的双药或三药化疗方案，这提高了反应率，并增强了根除原发疾病的能力。^{5,6支持TNT及其对非手术治疗影响的数据正在不断涌现。OPRA II期试验表明，TNT能够实现持久的、高比例的器官保留。4,10该研究将II/III期直肠腺癌患者随机分配为接受诱导化疗后进行化疗放疗或化疗放疗后进行巩固化疗（CRT-CNCT）。TNT完成后，临床完全缓解（cCR）的患者接受观察/非手术治疗，而反应不完全的患者则接受手术。结果显示，超过50%的接受非手术治疗的患者在5年时的无病生存率（DFS）令人印象深刻。两组患者的DFS在5年时均约为70%，与接受CRT和辅助化疗的历史结果没有差异。重要的是，TNT后立即手术的患者与观察后复发再手术的患者之间的DFS没有显著差异。在5年的随访中，大约一半的患者实现了器官保留，其中在CRT-CNCT前接受CRT的患者比例更高（54% vs 39%）。这项研究表明，TNT可以实现高比例的完全缓解，从而避免手术对患者的长期影响，同时不牺牲肿瘤学疗效。}

TNT 对无转移生存率和总生存率的影响

TNT是否实现了其更为传统的目标之一——减少转移性疾病并提高总生存率（OS）？近期TNT研究的结果各不相同，这可能是由于研究设计、入组标准、终点、治疗方法和统计分析方法的不同所致。UNICANCER-PRODIGE 23试验比较了mFOLFIRINOX新辅助治疗后的CRT与常规CRT的效果。^{6,11两个治疗组都包含了辅助化疗。7年时的无转移生存率（MFS）分别为72.3%和79.2%。7年总生存率也有所提高，从76.1%升至81.9%。生存终点的统计分析使用了限制平均生存时间（restricted mean survival time）。此外，两组患者在转移复发后的生存情况没有差异，表明新辅助化疗的强化治疗并未因化疗耐药性或复发后缺乏有效的挽救性化疗而缩短生存期。12RAPIDO试验也显示TNT组远处转移的发生率有所降低，但OS没有改善。5,13需要注意的是，RAPIDO试验主要纳入了高风险病例，且OS并非该研究的主要终点。最近发表的STELLAR试验显示，其实验组3年OS有所提高，尽管MFS没有差异。14与UNICANCER-PRODIGE 23类似，两个治疗组都实施了辅助化疗。我们希望更长时间的随访能够澄清这些结果，并确定生存优势的持久性。一项针对15项以上试验的荟萃分析表明，TNT比CRT能提高OS（风险比0.73 [95% CI, 0.60-0.92]）。15在优化传统TNT方法方面仍有许多问题需要探讨，包括化疗强度（Alliance A022104/NRG-GI010 [Janus]试验的主题）、放疗方法（短程放疗与CRT的比较，ACO/ARO/AIO-18.1试验的主题）以及术后化疗的价值。16,17 总的来说，迄今为止的TNT研究结果表明TNT方法能够提高生存率，因此我们将其作为大多数LARC治疗的首选方案，并为其持续研究和改进奠定了重要基础。}

新辅助治疗是研究新疗法的平台

在LARC手术后进行辅助化疗试验难以招募足够的患者，且未能显示出显著的疗效差异。18在新辅助治疗阶段（无论是作为传统TNT的一部分与放疗联合使用，还是不使用放疗的方法）应用系统治疗，改变了直肠癌的治疗格局，提高了患者对系统治疗的依从性，并为研究新的药物方法提供了灵活的治疗平台。这一策略正逐渐应用于其他多种实体瘤，包括肺癌和黑色素瘤。19,20一个重要的例子是在具有错配修复缺陷的LARC患者中使用PD-1阻断剂，实现了100%的完全缓解率，完全避免了放疗和手术。21在具有错配修复功能的LARC患者中，也在新辅助治疗阶段研究了免疫疗法，并结合了放疗，取得了令人兴奋的早期结果。22-24这种方法的另一个优势是能够测量新干预措施对肿瘤微环境的影响，这可以通过大范围的切除标本来进行研究。TNT被证明是未来研究LARC创新药物和治疗方法的关键平台。

总之，TNT的显著优势在于其高缓解率，使更多患者能够选择非手术治疗，或者在无法避免手术时降低肿瘤分期；同时也有强有力的证据表明其能改善远处疾病控制和总生存率。我们认为TNT优于辅助CRT，鼓励继续对其进行研究以进一步完善这一治疗方法。