半乳凝集素-1（Galectin-1）能够诱导巨噬细胞的免疫代谢重编程，调节T细胞免疫反应，并抑制动脉粥样硬化斑块的形成

《Atherosclerosis》：Galectin-1 induces macrophage immunometabolic reprogramming, modulates T cell immunity and attenuates atherosclerotic plaque formation

　　动脉粥样硬化中Galectin-1通过调节巨噬细胞代谢和T细胞免疫平衡（Th17/Treg）抑制斑块形成，其部分机制与糖基结合无关。

　　
本研究聚焦于 galectin-1（Gal-1）在动脉粥样硬化（AS）中的调控机制，通过动物模型、体外细胞实验及转录组学分析，揭示了Gal-1通过重塑巨噬细胞代谢与免疫微环境，抑制AS斑块形成并促进反炎表型的多靶点作用。以下从研究背景、核心发现、机制解析及临床意义四个维度进行解读：

### 一、研究背景与科学问题
动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，其核心机制涉及脂质沉积与慢性炎症的交互作用。既往研究证实巨噬细胞极化状态（如M1型促炎向M2型抗炎转化）和T细胞亚群平衡（如Th17/Treg比值）对斑块稳定性起关键作用，但具体调控通路尚不明确。Gal-1作为广泛存在于免疫细胞表面的糖结合蛋白，已报道具有抗炎功能，但其如何通过代谢重编程和免疫微调实现AS保护作用仍需深入探讨。

### 二、核心发现与机制解析
#### 1. Gal-1抑制AS斑块形成的双重机制
（1）**代谢调控**：通过骨 marrow-derived macrophages（BMDMs）实验发现，Gal-1可显著降低线粒体呼吸效率（OCR下降）并增强葡萄糖代谢（ECAR上升），形成OXPHOS（氧化磷酸化）与糖酵解（Glycolysis）的代谢平衡偏移。这种代谢重编程使巨噬细胞从促炎状态转向静息模式，表现为CD206（抗炎标志物）表达升高、CD80/CD86（M1型标志物）降低，且这种效应部分通过非糖结合机制（如Gal-1E71Q突变体仍保留约50%的抑制效果）实现。

（2）**免疫微环境重塑**：在AS斑块中，Gal-1通过双重路径发挥作用：
- **巨噬细胞极化**：转录组学分析（prime-seq）显示Gal-1处理使450个基因表达发生显著改变，其中上调基因包括Ym1（吞噬功能相关）、Arg1（抗炎因子），下调基因包含Inos（炎症标志物）。这种表型转变在人类斑块巨噬细胞（CD68+）中得到验证，Gal-1处理显著提升CD206+/MHC-II低表达比例。
- **T细胞亚群平衡**：血液检测发现Gal-1诱导Th17相关细胞因子（IL-17、IL-22、IL-23）升高，同时CD4+Foxp3+调节性T细胞（Tregs）频率增加。体外实验显示Gal-1促进未激活CD4+T细胞向Th17分化，且这种效应与糖结合能力无关（Gal-1E71Q突变体仍保留部分功能）。

#### 2. IL-10依赖性与独立作用并存
尽管Gal-1显著升高血浆IL-10水平（与斑块面积负相关），但IL-10中和抗体实验表明：
- **部分依赖IL-10**：中和IL-10后，Gal-1仍能维持约30%的斑块抑制效果，提示IL-10可能介导部分效应。
- **独立调控途径**：IL-10中和并未逆转Gal-1引起的代谢重编程（OCR/ECAR比值变化），且IL-10中和组出现纤维帽变薄（从p=0.05接近显著水平），提示可能通过促进斑块不稳定相关炎症因子释放。

#### 3. 血脂代谢的复杂调控
Gal-1降低血浆胆固醇（24%）但未影响肝脏脂质代谢（Oil Red O染色无变化），且 Gal-1E71Q突变体仍保留约20%的降胆固醇效果，提示其作用可能通过以下非经典途径：
- **外泌体介导的胆固醇清除**：实验观察到Gal-1可沉淀脂蛋白颗粒，但沉淀物中未检测到胆固醇，提示可能通过干扰外泌体-巨噬细胞相互作用实现胆固醇代谢调控。
- **肠道菌群代谢重编程**：虽未直接检测菌群，但发现Gal-1处理组小鼠粪便胆固醇含量显著降低（p<0.05），提示可能通过调节菌群代谢产生间接效应。

### 三、创新性机制与临床启示
#### 1. Notch信号通路的潜在桥梁作用
转录组学发现Gal-1显著上调Notch1/2相关基因（如Slamf8），且巨噬细胞中Notch信号被抑制可能触发M2型极化。这一发现与既往研究形成互补——Notch3激动剂已证实具有抗AS作用，而Gal-1可能通过Notch2介导的负反馈调控实现免疫代谢协同作用。

#### 2. Treg-Th17双向调节的分子基础
Gal-1通过两种机制实现免疫平衡：
- **Treg增殖**：脾脏CD4+T细胞培养显示Gal-1促进Foxp3+Treg分化（p<0.01），可能与Gal-1结合TGF-β1受体的新型机制相关。
- **Th17功能转化**：尽管IL-17水平升高，但结合IL-10升高和调节性T细胞扩增，推测形成"Th17-IL-10-Treg"三角调节网络，促进斑块内免疫耐受建立。

#### 3. 代谢-免疫互作新模型
研究首次揭示"代谢重编程-免疫极化"的级联调控：
```
Gal-1 → 降低OXPHOS → 减少NF-κB激活 → 抑制CD86/CD80表达
↑
糖酵解增强 → 生成IL-10前体 → 促进Treg分化
```
这种代谢-免疫互作网络为动脉粥样硬化治疗提供了新靶点：抑制巨噬细胞线粒体功能可能打破促炎信号通路，而促进Th17向Treg的转化则能建立抗炎微环境。

### 四、研究局限与未来方向
1. **样本量限制**：部分组别（如Gal-1E71Q组n=5）存在统计效力不足问题，需扩大样本量验证突变体特异性。
2. **性别差异争议**：虽未发现性别差异（p>0.05），但雄性小鼠IL-17水平升高趋势显著（p=0.06），提示性别因素可能影响Th17/Treg平衡。
3. **临床转化瓶颈**：
- 靶向巨噬细胞的Gal-1递送系统尚未建立
- 体外BMDMs模型与体内斑块巨噬细胞存在功能差异（如脂滴含量无变化）
- 需验证外周血Th17/Treg比值与斑块稳定性的相关性

未来研究可聚焦：
- 开发靶向巨噬细胞表面CD206的Gal-1纳米载体
- 解析Gal-1与Notch1的分子互作（如是否形成二聚体）
- 建立多组学整合分析平台（代谢组+转录组+蛋白质组）

### 五、临床转化潜力评估
基于当前数据，Gal-1治疗可能具有以下优势：
1. **多靶点效应**：同时作用于巨噬细胞代谢、T细胞亚群和斑块稳定性（纤维帽厚度维持不变）
2. **低副作用特征**：动物实验未出现腹泻（p>0.05）或肝损伤（ Oil Red O染色无异常）
3. **协同治疗可能**：与CANTOS（IL-1β抑制剂）或LoDoCo（秋水仙碱）存在协同空间（需进一步验证）

综上，本研究不仅阐明Gal-1通过代谢-免疫双重调控抑制AS的分子机制，更为开发新型免疫调节疗法提供了重要理论依据。其非糖依赖性作用机制（突变体仍保留功能）和Treg-Th17双向调节网络，可能成为突破传统AS治疗瓶颈的关键。