《Biochemical and Biophysical Research Communications》：The Role of Histone Acetyltransferases in Tumorigenesis and Their Therapeutic Potential: A Review
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KATs通过调控染色质结构和非组蛋白蛋白影响肿瘤发生发展，其抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗协同增效。本文系统阐述p300/CBP、KAT6A/B、KAT8等关键成员在不同肿瘤中的功能机制，探讨与NF2-YAP、PI3K/Akt等信号通路的互作，并总结小分子抑制剂CPI-1612等临床转化进展，为表观遗传治疗提供理论支撑。
林润玲|张宇|李红|梁帆
山东省第二医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系，中国山东省潍坊市261000
摘要
组蛋白乙酰转移酶（KATs）是关键的表观遗传调控因子，能够催化组蛋白和非组蛋白的乙酰化，从而调节染色质结构和基因表达。它们在多种肿瘤的起始、进展和转移过程中发挥着重要作用。近年来，研究加深了我们对KAT分子机制的理解，揭示了它们在调控肿瘤细胞增殖、凋亡、DNA修复、自噬以及肿瘤微环境方面的多方面作用。KAT抑制剂及相关小分子药物的治疗潜力日益明显，尤其是在与化疗、放疗和免疫疗法联合使用时表现出协同效应。本文系统探讨了KAT家族关键成员（如p300/CBP、KAT6A/B、KAT8和KAT1）在不同肿瘤类型中的功能和调控机制，并研究了KATs与肿瘤相关信号通路之间的相互作用，重点关注新兴的KAT抑制剂及其临床进展。旨在为未来癌症表观遗传治疗策略的研究提供理论基础和方向。
引言
20世纪90年代中期至后期，组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的发现为表观遗传学研究奠定了基础。最初认为这些酶仅作用于组蛋白，但后来发现它们也能修饰非组蛋白，这标志着人们对它们底物多样性的认识更加深入[1]、[2]。
KATs和HDACs共同维持赖氨酸乙酰化的平衡，这对正常的细胞生理活动至关重要[3]。KATs通过调节染色质结构[4]、修饰非组蛋白[5]以及维持基因组稳定性[6]参与细胞增殖和分化等核心过程。KATs的失调（例如过表达、染色体易位）可能成为癌症的驱动因素。例如，乳腺癌中p300/CBP的过表达会激活c-Myc[7]、[8]，而急性髓系白血病中KAT6A的易位会异常激活HOX基因[9]、[10]。这些失调通过改变染色质的可及性[7]或调节PI3K/Akt通路[11]、[12]促进肿瘤发生。KATs与HDACs之间的平衡失调是癌症表观遗传失调的标志[13]、[14]。
近年来，KATs已成为癌症治疗的有希望的目标。CPI-1612和CCS1477等抑制剂在临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性[15]、[16]。当与常规治疗方法结合使用时，它们还可以逆转药物耐药性并增强免疫反应。本文将全面探讨KATs在癌症发展中的作用及其作为治疗目标的潜力，涵盖KAT家族的分类、其在肿瘤发生中的机制、与信号通路的相互作用、抑制剂开发以及在特定癌症中的应用。旨在为表观遗传癌症治疗提供理论支持和实践指导。
KAT家族的成员与分类
根据结构和功能，组蛋白乙酰转移酶（KATs）可分为三大类：GNAT、MYST和p300/CBP。每个家族成员都具有独特的结构域和催化机制。GNAT家族成员含有一个保守的乙酰转移酶结构域，负责将乙酰基转移到组蛋白的赖氨酸残基上。它们通常还包含其他影响底物特异性和蛋白质相互作用的域。例如，GCN5具有额外的结构域...
p300/CBP在癌症中的双重功能
p300/CBP作为核心转录共激活因子，在肿瘤学中通过组蛋白乙酰化（如H3K27ac）同时具有致癌驱动因子和治疗靶点的双重作用。一方面，它们的过表达或异常激活会上调原癌基因（如c-Myc和Cyclin D1），从而促进肿瘤增殖、侵袭和对常规治疗的耐药性[34]、[35]；另一方面，针对它们的靶向策略...
NF2-YAP信号通路的调控
神经纤维瘤病2型相关蛋白（NF2–YAP）信号通路的调控机制对于理解肿瘤生物学至关重要，尤其是在胆管癌（CCA）中。组蛋白乙酰转移酶KAT2B通过与转录因子SP1的物理相互作用来调控肿瘤抑制因子NF2的表达。NF2反过来对致癌蛋白YAP具有关键的抑制作用[82]。KAT2B的下调经常...小分子KAT抑制剂开发的进展
近年来，针对KATs的小分子抑制剂在肿瘤学领域受到了广泛关注。高度选择性的化合物（如CPI-1612和CCS1477）旨在特异性地与p300/CBP的KAT结构域相互作用——这是基因表达和细胞过程的关键调控枢纽。它们的主要作用机制是通过干扰组蛋白和非组蛋白的乙酰化来调节转录活性。例如，CPI-1612能够有效...肝细胞癌（HCC）中KATs的调控机制
在肝细胞癌（HCC）中，赖氨酸乙酰转移酶（KATs）的失调是肿瘤发生和进展的核心驱动因素。值得注意的是，p300和KAT6A的异常过表达通过激活特定的致癌通路，显著增强了肝癌细胞的恶性表型，如增殖、侵袭和治疗耐药性[146]、[147]。p300通过整合多个促肿瘤信号通路来推动HCC的进展。作为...
KAT在肿瘤微环境中调节免疫细胞功能
KATs在重塑肿瘤微环境（TME）的免疫景观中起着关键作用。它们通过调节与免疫相关的基因转录、响应肿瘤来源的代谢信号以及实现细胞特异性靶向来调控抗肿瘤免疫反应。它们的失调在形成免疫抑制性TME中起着重要作用。KATs通过组蛋白乙酰化建立免疫基础。在效应T细胞中，KATs催化的染色质修饰促进了...
讨论
赖氨酸乙酰转移酶（KATs）作为表观遗传调控的核心分子，在癌症中表现出双重致癌/肿瘤抑制作用。它们的功能特异性高度依赖于肿瘤类型以及特定KAT家族成员的表达/活性状态。例如，p300/CBP通过乙酰化ERα来激活c-Myc，而在前列腺癌中则与AR形成超级增强子以驱动MYC的表达。尽管涉及的通路不同，但这两种机制最终都...CRediT作者贡献声明
张宇：撰写——初稿，实验研究。李红：撰写——审稿与编辑，项目管理。梁帆：撰写——审稿与编辑，项目管理，概念构思。林润玲：撰写——初稿，实验研究，概念构思
资金来源
本研究得到了山东省自然科学基金（项目编号ZR2023QH453）的支持。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
