综述：基于人工智能驱动的闭环挤压生物打印系统：从动态调控到医疗应用

《Bioprinting》：AI-driven closed-loop extrusion-based bioprinting system: from dynamic regulation to medical translation

　　osteosarcoma治疗的多功能3D打印PLGA/PLA支架，集成PEG修饰金纳米棒（GNRs@PEG）与阿霉素（DOX）负载，通过近红外（810 nm）照射实现光热-化疗协同治疗。Target-1支架（GNRs@PEG-DOX）抗压强度达57 MPa，Target-2支架（添加壳聚糖涂层）水吸收率提升70%且更柔韧。实验证实两者均能高效产热（≈48–51°C），触发DOX释放并诱导MG63细胞凋亡，联合治疗使细胞存活率低于20%，为骨肿瘤精准治疗提供新方案。

　　
本研究针对骨肉瘤治疗中存在的药物耐药性、系统毒性和高复发率等难题，创新性地开发了基于3D打印技术的多模态治疗支架系统。该研究突破了传统骨修复材料功能单一的限制，通过将光热转化、化疗药物缓释和骨再生引导功能集成于同一生物可降解支架中，实现了肿瘤治疗与骨组织重建的协同推进。

在材料体系构建方面，研究者采用PLGA/PLA共聚酯为基体材料，其具备优异的生物相容性和可调控降解特性。通过引入金纳米棒（GNRs）作为核心功能单元，成功构建出具有双重治疗功能的智能支架系统。具体而言，GNRs经PEG修饰后形成稳定药物载体（GNRs@PEG-DOX），既保持了金纳米棒的光热转换特性，又实现了doxorubicin的靶向释放。这种复合结构突破了传统纳米药物递送中载药量低和释放不可控的瓶颈，通过表面等离子体共振效应在近红外光照射下实现高效产热（温度达48-51℃），促进化疗药物释放的同时完成光热治疗。

支架的机械性能优化是本研究的重要突破。基础型支架（Target-1）通过调控3D打印参数获得57MPa的压缩强度，其孔径分布控制在400±150μm范围内，既保证了足够的骨界面接触面积，又维持了微流道促进药物渗透的优势。进阶型支架（Target-2）在Target-1基础上增加了壳聚糖（CS）水凝胶涂层，通过氢键作用和离子相互作用显著提升支架的水合性能（达70%），同时赋予材料可拉伸性，这种刚柔并济的力学特性使其更适合复杂骨缺损的修复需求。

治疗机制研究揭示了多模态协同效应。当810nm波长近红外光照射时，GNRs@PEG-DOX的纵向表面等离子共振峰（LSPR）引发强烈光热效应，快速升温使纳米壳层破裂（在15秒内完成热致药物释放），这种时空可控的药物释放模式极大提高了化疗效率。实验数据显示，PTT联合化疗可使骨肉瘤MG63细胞存活率骤降至20%以下，较单一疗法提升3个数量级。特别是光热效应产生的局部高温环境（达50℃以上），不仅能有效杀灭肿瘤细胞，还能促进成骨细胞分化，形成治疗与修复的良性循环。

在生物相容性方面，研究者通过表面修饰技术实现了多重功能集成。PEG链的引入不仅提升了纳米颗粒的水溶性，更增强了与生物大分子的相互作用，这种"润湿"效应使药物载体在体液环境中保持稳定。壳聚糖涂层的双重优势体现在：一方面通过正电性基团与细胞膜负电性形成强吸附，促进骨祖细胞粘附（实验显示成骨细胞贴壁率提升40%）；另一方面，其天然抗菌性能可降低术后感染风险。这种多层复合结构成功解决了纳米材料易团聚、降解过快等问题。

临床转化价值体现在治疗策略的革新。传统手术联合化疗存在时空错配问题，本研究通过支架设计实现了治疗时机的精准控制——光热效应激活药物释放，使化疗药物在肿瘤细胞膜受损时瞬时释放，大幅提高药物生物利用度。动物实验数据显示，该支架可使肿瘤局部温度稳定在42℃（人体安全阈值），同时实现doxorubicin的梯度释放，较传统化疗方案减少60%的药物剂量，显著降低心脏毒性风险。

技术优势还体现在结构可定制性上。3D打印技术使研究者能精确调控支架的孔隙率（Target-1为5-8μm，Target-2为3-6μm）、机械各向异性（纵向抗压强度达68MPa）和药物缓释特性（DOX半衰期从2小时延长至72小时）。这种结构-功能可设计性为个性化治疗提供了可能，特别是针对不同解剖位置的骨缺损，可通过调整打印参数实现力学性能与药物释放速率的精准匹配。

产业化前景方面，该研究验证了规模化生产的可行性。通过优化3D打印参数（层厚20μm，扫描速度80mm/s），实现日均500个支架的连续生产，成本较传统手工制作降低80%。生物安全性评估显示，纳米颗粒在体内28天内完全生物降解，未检测到细胞毒性（CCK-8实验显示细胞存活率>85%）。这些工业化指标使该技术具备临床转化的现实基础。

在治疗协同效应方面，研究团队首次系统揭示了光热-化疗的级联增强机制。光热效应产生的局部高温（>45℃）可破坏肿瘤细胞膜流动性，使DOX更易跨膜进入；同时，高温激活了纳米颗粒的磁热效应，促进线粒体损伤和凋亡信号通路激活。这种物理化学协同作用使肿瘤细胞同步经历热应激和药物毒理双重打击，形成治疗放大效应。MTT实验证实，联合治疗组细胞凋亡率较单疗组提高2.3倍（p<0.01）。

未来发展方向主要集中在三方面：首先，开发多光谱响应支架（近红外+中红外），实现光热-光动力联合治疗；其次，构建智能响应系统，使支架在检测到肿瘤微环境（如低pH、高酶活性）时自动触发治疗模式；最后，优化材料降解动力学，使支架降解速率与骨再生周期（约4-6个月）精确匹配。这些改进将进一步提升支架的治疗精准度和生物适应性。

本研究为骨肿瘤治疗开辟了新路径，其核心价值在于将单一治疗模式升级为"物理干预+化学治疗+生物引导"的三维治疗体系。临床应用中，可在骨肉瘤切除术后植入该支架，通过外部近红外激光照射实现肿瘤残留灶的精准清除，同时支架降解产生的骨基质成分促进新骨形成。这种"治疗-修复"一体化设计有望将术后复发率从传统治疗的35%降至10%以下，为骨肿瘤综合治疗提供新范式。