遗传背景影响Ift56/Ttc26突变小鼠中与纤毛相关的先天性异常的程度和严重性

《Developmental Biology》：Genetic background influences the extent and severity of cilia-related congenital anomalies in Ift56/Ttc26 mutant mice.

　　纤毛相关疾病（ciliopathies）的表型异质性受遗传背景影响，研究显示Ift56基因突变在Balb/cByJ和C57BL/6J小鼠品系中分别表现为成人存活伴生育缺陷和胚胎致死、多骨骼及器官畸形（如气管食管 fistula）。通过SNP分析定位到染色体4存在表型修饰基因。该研究为解析纤毛疾病机制提供了关键模型，并提示遗传背景在表型表达中的重要性。

　　

作者：Daisy Xin、Mycah Sewell、Elli Emmanouil、Scott D. Weatherbee

单位：耶鲁大学遗传学系，美国康涅狄格州纽黑文市雪松街333号，邮编06520

摘要

多种先天性异常与一种名为纤毛的小细胞器的形成或功能缺陷有关。纤毛相关综合征（纤毛病）的严重程度从具有生育缺陷但可存活的情况到胚胎致死的情况不等，通常同一基因的不同突变会导致高度变异的表型。虽然部分差异可能是由于特定突变的不同效应造成的，但其他位点的遗传变异也可能作为纤毛病的修饰因子，从而导致同一突变在不同个体中产生不同的效应。在这里，我们发现，参与纤毛蛋白运输的关键基因Ift56的功能丧失突变在小鼠中的表型差异显著，这取决于其遗传背景。先前的研究表明，在Balb/cByJ背景中，Ift56^hop纯合突变体成年后能够存活，但雄性不育，并且这些突变体会以跳跃的方式移动后肢。相比之下，在C57BL/6J背景中，Ift56^hop纯合突变体会在出生前后死亡，并伴有多种骨骼和器官缺陷，包括气管食管瘘的形成。通过利用这些小鼠品系之间的单核苷酸多态性（SNPs），我们发现Ift56^hop表型的修饰因子位于第4号染色体上。越来越多的患者被发现携带IFT56及其他纤毛相关基因的突变，因此理解其病理机制至关重要。我们的研究强调了使用小鼠模型来识别纤毛病修饰因子的重要性，这对人类诊断具有直接意义。

引言

纤毛几乎存在于所有脊椎动物胚胎的细胞上，多种先天性异常都与纤毛缺陷有关，包括异位、无脑畸形、多指（趾）症、囊肿形成以及骨骼异常（Hilgendorf等人，2024年；Mill等人，2023年）。据估计，每1000个活产婴儿中就有一个存在与纤毛功能障碍相关的缺陷，这突显了纤毛对正常发育的关键作用（Barisic等人，2015年；Brancati等人，2010年；Forsythe和Beales，

小鼠品系与饲养

小鼠实验遵循耶鲁大学动物护理和使用委员会的指导原则进行。C57BL/6J小鼠、BALB/cByJ小鼠以及hop-sterile（hop）品系（Balb/cByJ背景）均来自杰克逊实验室。Balb-Ift56^hop小鼠与标准C57BL/6J（B6）背景进行了超过10代的杂交。在前8次与B6背景的杂交中，将B6雌性与Ift56^hop杂合携带者雄性进行交配。在第9次和第10次杂交中，

Ift56^hop突变在C57BL/6J背景中表现为出生前后死亡

先前的研究报道，Balb-Ift56^hop纯合突变体在所有四肢上表现出前轴多指（趾）症状，并能存活至成年，但这些突变体会以跳跃的方式移动，且雄性存在生育问题（Johnson和Hunt，1971年）。在将Balb-Ift56^hop小鼠与C57BL/6J背景杂交10代后，我们开始评估B6-Ift56^hop纯合突变体的表型，发现没有纯合突变体能够存活过出生。在胚胎第18.5天时，

结论与讨论

先前的研究表明，由特定突变引起的表型范围和严重程度受到小鼠遗传背景的显著影响（Beckwith等人，2005年；Carlson等人，1997年；Coleman和Hummel，1973年；Finn等人，2014年；Hide等人，2002年；Linder，2001年）。大多数与纤毛相关基因的小鼠模型都是建立在标准B6背景上的，但自发出现的Ift56^hop突变提供了一个独特的机会，可以在Balb遗传背景下研究这一关键IFT基因

CRediT作者贡献声明

Scott D. Weatherbee：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、数据可视化、项目监督、方法学设计、资金获取、数据分析、数据整理、概念构思。 Elli Emmanouil：数据可视化、实验研究。 Mycah Sewell：数据可视化、实验研究。 Daisy Xin：撰写 – 原稿撰写、数据可视化、结果验证、方法学设计、实验研究、数据分析

未引用的参考文献

May等人，2005年。

利益冲突

作者声明没有利益冲突或财务利益相关。

资助

本研究的开展得到了美国国立儿童健康与人类发展研究所（NIH）的R01 HD093608号资助以及T32HD007149号培训资助的支持。其内容仅代表作者的观点，不一定代表NIH的官方立场。

致谢

我们感谢Anita Fernandez对手稿提供的宝贵意见。