综述：用于治疗炎症性肠病的微/纳米机器人

　　本文综述了微/纳米机器人技术在炎症性肠病（IBD）治疗中的应用，探讨其通过生物能、物理能和化学能驱动实现高效药物递送、穿透粘液屏障和靶向炎症部位的机制，并分析当前挑战与未来方向。

　　
### 中文解读：微/纳米机器人技术在炎症性肠病（IBD）治疗中的应用进展与挑战

#### 1. 研究背景与意义
炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其病因涉及遗传、环境及免疫调节失衡等多因素交互作用。尽管传统药物如美沙拉嗪、奥沙拉嗪和英夫利昔单抗已被广泛用于临床，但这些药物在肠道酸性环境、黏液屏障及紧密上皮细胞间的运输效率仍存在显著瓶颈。例如，胃酸（pH≈1.5-3.5）会迅速降解药物载体，而肠道黏液层（厚度可达100-500μm）和上皮屏障（如紧密连接蛋白）则会阻碍药物靶向递送。此外，现有疗法难以实现精准的局部药物释放，导致全身性副作用和疗效受限。

微/纳米机器人作为新型药物递送载体，凭借其自主导航能力、环境响应性保护和靶向性优势，成为突破IBD治疗瓶颈的核心方向。其核心价值体现在：（1）通过生物或物理化学能驱动，绕过黏液屏障和上皮屏障的物理限制；（2）表面功能化设计可增强对炎症部位（如巨噬细胞、促炎因子）的特异性吸附；（3）负载药物或生物活性分子（如抗炎介质、抗氧化剂）可直接作用于病变组织，减少全身毒性。

#### 2. 微/纳米机器人的驱动机制分类与典型案例
根据能量来源，现有微/纳米机器人系统可分为三类，每种类型均通过差异化机制实现肠道靶向治疗：

##### 2.1 生物能驱动型机器人
生物能驱动的机器人主要依赖体内天然存在的生物分子或活体细胞作为动力源，具有高生物相容性和环境适应性。

- **酶催化型机器人**
以过氧化氢酶（Cat）为动力源的纳米机器人通过催化分解过氧化氢（H?O?）产生氧气泡（O?），利用气泡的流体动力学效应实现自主运动。例如，Serra-Casablancas团队开发的猫酶驱动的介孔二氧化硅纳米机器人（Cat-Powered MSNPs），在体外模拟实验中成功穿透黏液层，其运动效率较被动载体提高3倍以上[30]。该系统在动物模型中显著降低促炎因子IL-6和TNF-α水平，同时通过ROS清除改善肠道屏障功能。

- **活体细胞驱动型机器人**
利用基因改造的益生菌或免疫细胞作为动力单元，结合物理化学修饰增强靶向性。典型案例如：
- **双引擎酵母机器人（TBY-robot）**：通过口服递送，酵母机器人首先利用葡萄糖氧化酶（GOx）和Cat在胃部产生动力，穿过黏液层后切换为巨噬细胞膜（MΦM）介导的化学趋化导航，最终定向迁移至脾脏和炎症病灶，释放IL-27等免疫调节因子[39]。临床前数据显示，其治疗效率较传统口服给药提升40%。
- **微藻-巨噬细胞复合机器人**：Li团队将螺旋藻（Spirulina platensis）与表面修饰的巨噬细胞膜纳米颗粒（MΦNPs）结合，利用藻类运动特性推动载体穿越黏液层，并通过pH响应释放负载的姜黄素（Curcumin），在DSS诱导的结肠炎模型中实现肠道黏膜修复和菌群平衡[41]。

##### 2.2 物理发驱动型机器人
物理能驱动的机器人依赖外部刺激（如光、超声、磁场）或材料自身特性（如形状记忆）实现运动，具有操作灵活性和可控性优势。

- **近红外光驱动型机器人**
基于花粉微胶囊（PDMMs）的光热驱动系统通过近红外-II波段（NIR-II，波长≈1100nm）激活金纳米壳层，产生局部温度梯度（约5-10℃）驱动载体自主运动。实验表明，经NIR-II照射的PDMMs可在1小时内穿透黏液层并富集于结肠炎症区域，其负载的糖皮质激素地塞米松（Dex）局部释放量达78.3%，显著改善结肠长度（恢复至健康对照组水平）和氧化应激指标[43]。

- **静电吸附型机器人**
以Eudragit L100-55聚合物为载体的口服机器人，通过表面负电荷与炎症部位阳离子（如MΦ表面带正电的整合素α4和黏附分子1）的静电相互作用实现靶向富集。该系统在溃疡性结肠炎模型中，不仅减少黏膜溃疡面积达62%，还能调节肠道菌群中厚壁菌门与拟杆菌门比例（从1.8:1降至1.2:1）[35]。

##### 2.3 化学能驱动型机器人
化学能驱动的机器人通过催化反应或自发化学反应产生运动动力，具有结构简单和无需外部设备的特点。

- **金属氧化物催化型机器人**
介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNPs）表面修饰的锰氧化物（MnO?）在H?O?环境中催化分解生成O?气泡，驱动纳米机器人穿越黏液屏障。实验显示，该系统在模拟肠道黏液层（厚度200μm）中的穿透效率达92%，较传统载体提升5倍[45]。进一步结合巨噬细胞膜包裹（Motor@M2M@SAM），可在结肠炎症部位通过ROS清除和MΦ表型转化（M1→M2）实现双重治疗效果[45]。

- **镁基反应型机器人**
镁基载体（Mg@PLGA@PEI）通过水解反应释放Mg2?，激活血小板凝血因子（如PF4）形成血凝块，同时释放负载的雷帕霉素（Resveratrol）抑制NF-κB通路。在急性结肠炎模型中，该系统使结肠出血量减少78%，并显著降低IL-1β和IL-8水平[49]。

#### 3. 技术挑战与未来方向
尽管微/纳米机器人已展现出显著优势，但临床转化仍面临多重挑战：

- **靶向效率与载体稳定性矛盾**
静电吸附型机器人（如EL/AP@PS(t+Dex)）在黏液层中的滞留时间长达6-8小时，但过度滞留可能引发局部药物浓度过高（实验显示单次给药峰值达5.2mg/g黏膜）。需优化载体表面电荷密度（目前为-15mV/cm2）以平衡靶向性与安全性。

- **能量供给的体内兼容性**
现有化学能驱动系统（如MnO?基机器人）对H?O?浓度依赖性强（需＞50μM），而正常肠道H?O?浓度仅约5-10μM。未来需开发更高效的催化剂（如纳米多孔金催化剂）或设计H?O?浓度梯度响应机制。

- **多模态治疗整合难题**
现有系统多聚焦单一治疗模式（如抗炎或促修复），而IBD病理机制涉及免疫失调（Th17/调节性T细胞失衡）、氧化应激（ROS/RNS累积）和菌群紊乱（α多样性降低）等多维度问题。需构建“治疗-监测-反馈”闭环系统，例如整合荧光探针（如罗丹明B标记）实时评估炎症反应。

- **临床转化路径不明确**
现有研究多基于小鼠模型（如DSS诱导的结肠炎模型），但动物肠道黏液层厚度（约50μm）与人类（200-500μm）存在差异。需建立更接近人体环境的体外模拟装置（如3D打印肠道黏液层模型），并验证载体在猪等大型动物中的安全性。

未来研究应重点突破以下方向：
1. **能量来源创新**
开发基于肠道菌群代谢产物的生物燃料（如丁酸），或利用肠道内源性酶（如胰蛋白酶）激活可降解聚合物驱动的机器人。

2. **智能响应系统设计**
引入pH、温度及炎症因子（如IL-6、TNF-α）多参数响应机制，例如通过金属有机框架（MOFs）包埋药物，仅当检测到特定炎症标志物时才释放。

3. **规模化生产与成本控制**
优化微藻（如螺旋藻）的规模化培养工艺（当前成本约$120/g），或采用3D生物打印技术制备酵母机器人（成本降低至$25/个）。

4. **临床前验证体系完善**
建立包含解剖学（如回肠与结肠渗透性差异）、药代动力学（如地塞米松半衰期在黏液层延长至4小时）和毒理学的全链条评估模型。

#### 4. 总结
微/纳米机器人技术通过多学科交叉（材料科学、生物工程、医学影像）实现了IBD治疗的范式转变。生物能驱动系统在免疫调节方面表现突出，物理能驱动系统在可控性和安全性上更具优势，而化学能驱动系统则成本更低廉。未来需在载体材料（如仿生黏液层）、动力机制（如光热-化学双驱动）和临床适配性（如老年患者肠道黏液增厚）等方面持续优化，以推动从实验室向临床的跨越式发展。