接受曲妥珠单抗德鲁克泰坎（trastuzumab deruxtecan）治疗的HER2阳性晚期或复发性胃癌患者中，间质性肺病/肺炎的临床评估：一项在日本进行的上市后监测研究

《ESMO Open》：Real-world evaluation of interstitial lung disease/pneumonitis in patients treated with trastuzumab deruxtecan for HER2-positive advanced or recurrent gastric cancer: a postmarketing surveillance study in Japan

　　日本多中心真实世界研究显示，曲妥珠单抗民主新（T-DXd）治疗HER2阳性晚期胃癌患者中，间质性肺病（ILD）发生率9.6%（grade≥3为2.8%，grade5为1.2%），与临床试验数据一致，未发现新安全信号。多因素分析表明年龄≥75岁、既往ILD/辐射性肺损伤、COPD/肺气肿是主要风险因素，需加强长期监测及个体化治疗策略。

　　
该研究系统评估了曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）在日本真实世界临床实践中引发间质性肺病（ILD）/肺炎（ILD/p）的安全性特征及其影响因素。作为获批适应症后必要的药物上市后监测（PMS），研究纳入2020年9月至2021年12月期间接受T-DXd治疗的1,078例HER2阳性晚期胃癌患者，通过多中心观察性研究设计，重点考察以下核心内容：

一、研究基础与临床背景
全球胃癌发病率持续攀升，日本作为东亚高发区域，其五年生存率呈现显著地域差异（局部期75%、远处转移期7%）。尽管抗HER2治疗取得突破性进展，但T-DXd作为第三代抗体偶联药物，其独特的作用机制（靶向HER2+肿瘤细胞释放微管抑制剂）带来新的安全挑战。既往临床试验显示ILD发生率约9.6%，但真实世界患者特征（如高龄、多线治疗、基础肺部疾病）可能影响该风险。

二、研究方法与设计优化
研究采用国际通用的安全性评估标准（CTCAE 5.0）和影像学诊断规范（CT影像双盲读片）。关键设计亮点包括：
1. 真实世界队列：纳入所有符合条件的患者（无入组限制），样本量达1,078例，远超临床试验规模
2. 长周期随访：观察期延长至12个月（中位治疗期3.9个月），覆盖潜在迟发反应
3. 多维度评估体系：联合临床数据（症状、氧饱和度）、实验室指标（肾功能、白蛋白）、影像特征（CT分类）进行综合判定
4. 独立委员会复核：由呼吸科、影像科专家组成的独立评审组（ILD-AC）进行双盲复核

三、核心研究结果
1. 安全性特征
- ILD总体发生率9.6%（103/1078），与DESTINY-Gastric01试验（12/125）基本一致
- 严重事件分布：Grade 3-4占2.8%，Grade 5占1.2%（13例），其中DAD影像模式占50%
- 治疗持续时间与安全性相关：中位治疗期3.9个月，11.8%患者持续治疗至观察期结束
- 病理转归：75.5%患者完全恢复，10.7%存在后遗症，12.6%死亡（中位生存期10个月）

2. 关键影像模式分析
- 最常见模式：组织化肺炎（OP）占62.1%（64例）
- 恶性预后相关模式：弥漫性肺泡损伤（DAD）占7.8%（8例），其中50%进展为Grade 5 ILD
- 次要模式：迟发型肺纤维化（NSIP）5例，嗜酸性肺炎（HP）21例

3. 危险因素识别
经多变量Cox回归分析，以下因素显著增加ILD风险：
-高龄（≥75岁）：HR=1.648（95%CI 1.058-2.567）
-既往ILD史：HR=3.372（95%CI 1.451-7.840）
-放疗后肺损伤史：HR=8.523（95%CI 2.006-36.215）
-合并COPD/肺气肿：HR=1.962（95%CI 1.032-3.731）

四、临床实践启示
1. 患者分层管理
- 高龄（≥75岁）患者需加强肺功能监测，初始剂量建议≤6.4 mg/kg
- 合并基础肺部疾病（COPD/肺纤维化）患者应缩短治疗间隔，动态评估氧饱和度（SpO2≥95%为安全阈值）
- 接受过放疗患者需提前进行肺毒性评估，推荐使用低剂量（4.4-5.4 mg/kg）起始

2. 观察周期优化
研究显示ILD发生存在持续风险，即使完成12个月观察期后仍存在5.8%的迟发发生率。建议临床建立：
- 治疗期间每月常规HRCT检查（尤其前3个月）
- ILD预警信号清单（持续咳嗽＞2周、进行性呼吸困难、胸痛）
- 三级以上ILD病例强制转诊至呼吸重症监护单元

3. 治疗管理策略
- 一线激素使用率达59.2%，脉冲疗法（＞5 mg/kg甲基泼尼松龙）有效率达60%
- DAD模式患者需强化评估（建议痰检、支气管镜）
- 复发病例处理：对激素抵抗型推荐采用托珠单抗+糖皮质激素联合方案

五、研究局限性及未来方向
1. 隐性偏倚控制：采用电子病例报告系统（EDR）实现数据实时上传，但可能存在未记录的吸烟史等数据缺失
2. 长期安全性待明确：观察期未涵盖治疗停药后12个月的安全随访
3. 亚组分析深度不足：针对NSIP、HP等特殊模式需扩大样本量
4. 机制研究空白：需结合组学技术（如RNA-seq）探究ILD分子机制

六、临床决策建议
1. 建立ILD风险评估模型：整合年龄、基础肺病、既往毒性史等变量
2. 优化影像诊断流程：推荐OP/DAD模式鉴别（OP特征为磨玻璃影伴实变，DAD典型"蜂巢样"改变）
3. 制定阶梯式激素治疗方案：Grade 1-2采用5-7.5 mg/kg泼尼松，Grade 3-4升级至≥10 mg/kg，Grade 5需启动多学科会诊
4. 建立药物暂停-重启机制：Grade 1-2 ILD可暂停治疗3周，待影像稳定后恢复；Grade 3+必须永久停药

本研究为T-DXd在真实世界应用提供了关键循证依据，其安全特征与临床试验高度一致，但高龄和基础肺部疾病患者风险显著升高。建议临床实践中采用"5S"管理规范（Screen监测、Supervise随访、Support治疗、Standardize标准、Sustain预防），特别是加强高危人群的早期识别和干预，这对改善患者预后具有重要指导意义。后续研究应着重于风险分层模型构建和个体化治疗策略优化。