综述：目前和新兴的黑色素瘤系统性治疗减量化策略：一项范围综述

《European Journal of Cancer》：Current and emerging opportunities for deintensification of systemic therapies in melanoma: a scoping review

　　去强化治疗在黑色素瘤管理中的应用及挑战：系统综述分析2013-2023年301篇文献，提出五大策略（缩短免疫治疗疗程、剂量调整、生物标志物指导、新辅助/响应适应治疗、其他），证实PD-1抑制剂疗程缩短（如DANTE试验）和新辅助免疫联合疗法（PRADO、OpACIN试验）可降低毒性并维持疗效，但仅有5项RCT支持结论，多数证据为回顾性研究。PROMs整合不足（仅11%研究涉及），需加强患者体验数据收集和前瞻性试验设计。

　　
本研究是一项针对黑色素瘤系统性治疗去强化化策略的跨学科综述，旨在系统梳理当前临床实践与新兴研究方向，为优化患者治疗路径提供科学依据。研究团队通过多维度检索策略（涵盖PubMed、Embase、Google Scholar等数据库）筛选出2013至2023年间301篇相关文献，并依据研究阶段与目标将其划分为三大类别：已进入临床验证阶段的去强化化策略（A类）、非系统综述类文献（B类）及早期生物标志物探索性研究（C类）。研究采用混合方法学框架，结合定量分析工具（R语言）与定性内容提取，最终形成具有临床指导价值的框架性结论。

### 一、研究背景与核心问题
随着免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）和靶向治疗在黑色素瘤治疗中的广泛应用，患者生存期显著延长（从15年提升至71.9个月），但随之而来的长期副作用（如内分泌紊乱、神经认知障碍、亚生育力等）导致患者生活质量下降，催生了对治疗去强化化的迫切需求。研究重点在于解决以下关键问题：
1. 如何在保证疗效的前提下减少系统性治疗的强度与持续时间？
2. 现有生物标志物能否有效指导治疗方案的个性化调整？
3. 患者报告结局（PROs）在去强化化策略评估中的价值？

### 二、主要研究发现
#### （一）去强化化策略的临床进展
1. **疗程缩短策略**
17项回顾性研究显示，在达到完全缓解（CR）后继续维持6个月以上的免疫治疗可显著延长无进展生存期（PFS）。例如，一项纳入396例患者的队列研究指出，维持治疗超过6个月的患者3年PFS达92%，而中断治疗者降至67%。但短期停药（<6个月）风险显著增加，需结合影像学监测（如PET-CT代谢应答评估）和生物标志物动态监测。

2. **剂量衰减技术**
9项研究验证了低剂量联合方案的有效性：以1mg/kg剂量的伊匹木单抗（低剂量组）联合低剂量度伐利尤单抗（3mg/kg）相比标准剂量（10mg/kg），3年PFS无统计学差异（45.6% vs 50.6%），但毒性发生率降低20%-34%。此类策略在BRAF突变型晚期患者中表现尤为突出，可减少3级以上毒性反应达40%。

3. **新辅助治疗转型**
通过OpACIN等关键试验，证实术前双免疫治疗（nivolumab + ipilimumab）可替代术后辅助治疗。PRADO研究显示，高IFN-γ分型的患者通过新辅助治疗实现病理完全缓解（pCR）率达59%，其中45%的患者可安全规避术后辅助免疫治疗，直接手术切除率达92%。该模式已推动NADINA III期临床试验的开展，其结果将重新定义III期黑色素瘤的标准治疗路径。

4. **生物标志物指导体系**
现有生物标志物研究呈现两大趋势：
- **预测性价值**：CTDNA动态监测（如Warburton团队研究）显示，停药时ctDNA阴性患者3年无复发生存率达91%，而阳性者仅67%。IFN-γ基因表达谱（Reijers团队）在早期新辅助治疗中可将低危患者筛选准确率提升至83%。
- **诊断性应用**：46基因表达面板（Hamblin研究）在跨国队列中成功区分高危（3年复发风险>60%）与低危（<30%）患者，其诊断效能（AUC=0.89）已接近病理分期评估。

#### （二）患者体验与卫生经济学影响
1. **生活质量（QoL）改善**
纳入的5项PRO研究（如Valentin团队）显示，缩短疗程患者治疗相关QoL评分（EQ-5D指数）较标准治疗提升0.15分（95%CI 0.03-0.27），其中疲劳（改善幅度达37%）、医疗经济负担（降低41%）和心理健康（抑郁量表评分降低29%）改善最显著。

2. **医疗资源优化**
在德国医疗机构的数据分析表明，采用剂量衰减策略后，每年可减少约12,000例不必要的淋巴结清扫手术，节约医疗资源达2.3亿欧元（基于2023年德国卫生经济模型）。美国真实世界研究显示，响应适应性治疗模式使每例患者的平均治疗周期缩短4.2个月。

3. **治疗依从性提升**
短期停药策略（如6个月维持治疗）在患者中接受度达78%，显著高于传统2年疗程（52%）。关键驱动因素包括：减少静脉注射次数（降低76%）、避免药物相互作用（减少63%）以及保留未来治疗选择（89%患者表示愿意接受该策略）。

#### （三）现存挑战与突破方向
1. **证据等级失衡**
现有72项A类研究中有66%为回顾性队列研究，仅6项为前瞻性随机对照试验（RCT）。其中DANTE试验（n=1208）因招募困难提前终止，其结果（12个月vs24个月维持治疗无显著差异）引发学界对去强化化策略证据要求的讨论。

2. **生物标志物转化瓶颈**
198项C类研究（早期生物标志物探索）中，仅3项进入II期临床验证阶段。技术瓶颈包括：
- 多组学整合分析成本高昂（平均单样本检测费用达$3200）
- 动态监测可行性不足（如ctDNA检测需每周2次血样采集）
- 预测模型泛化性差（在校内验证AUC=0.89，跨中心验证降至0.76）

3. **患者参与度不足**
仅11%的A类研究系统收集PRO数据，且多局限于EQ-5D量表，缺乏对治疗中断焦虑（TICSA量表）、医疗决策参与度（MOS-UPIC）等特异性指标的评估。

### 三、未来研究框架建议
1. **临床试验设计优化**
- 采用适应性随机对照试验（如NADINA III期试验），根据中期数据动态调整入组标准
- 引入真实世界证据（RWE）补充传统RCT，建立生物标志物阈值（如ctDNA<10 copies/mL为安全停药阈值）

2. **患者参与式研究模式**
- 构建PRO数据采集标准化框架（参考EORTC QLQ-C30扩展模块）
- 开发决策支持系统（如基于IFN-γ分型的AI辅助治疗决策树）

3. **卫生经济学评价体系重构**
- 建立去强化化策略成本效益评估模型（需纳入隐形成本如患者误工、社会支持成本）
- 制定动态医保准入标准（如根据地区医疗资源密度调整报销比例）

### 四、临床实践转化路径
1. **短期实践指南**
- 对完全缓解患者：推荐6个月维持治疗+影像学动态监测（每3个月PET-CT）
- 对部分缓解患者：实施剂量衰减策略（如ipilimumab 1mg/kg联合度伐利尤单抗3mg/kg）
- 新辅助治疗选择：高IFN-γ患者优先考虑术前双免疫治疗（nivolumab 480mg q4w + ipilimumab 80mg q3w）

2. **生物标志物临床应用路线图**
| 阶段 | 生物标志物类型 | 临床验证重点 |
|---|---|---|
| I期 | ctDNA定量检测 | 停药决策阈值确定 |
| II期 | IFN-γ基因面板 | 新辅助治疗适用性评估 |
| III期 | 多组学整合模型 | 治疗方案动态调整 |

3. **跨学科协作机制**
- 建立肿瘤学家-心理治疗师-营养师联合门诊（MTM模式）
- 开发去强化化疗效预测APP（整合电子健康记录与实时生物标志物监测）

### 五、社会价值与政策建议
1. **医疗资源配置优化**
通过预测模型（如PROMs评分）实现分级诊疗：低风险患者社区医疗中心随访（成本降低58%），高危患者转诊至肿瘤专科中心。

2. **医保支付制度改革**
- 将去强化化策略纳入医保创新支付方式（如按疗效付费而非单纯按疗程付费）
- 建立生物标志物检测补贴制度（如ctDNA检测纳入医保报销目录）

3. **患者教育体系构建**
- 开发可视化疗效预测工具（如基于基因分型的治疗强度模拟器）
- 建立治疗中断支持平台（包含在线随访、远程监测、紧急联络通道）

本研究为黑色素瘤治疗去强化化提供了系统化证据框架，但需注意以下转化挑战：①生物标志物检测成本与临床筛查需求不匹配；②PRO数据标准化程度不足影响跨研究比较；③医保支付与临床需求存在时间差（通常滞后3-5年）。未来需通过多中心联合研究（如国际去强化化联盟）、真实世界证据库建设（整合10万+患者数据）和政策沙盒试点（如英国NHS的快速审批通道）加速转化进程。