基于Soluplus?/Pluronic的聚合物胶束在比卡鲁胺递送中的应用开发与优化：特性分析、冻干工艺、稳定性研究及细胞实验

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Development and optimization of Soluplus?/Pluronic-based polymeric micelles for bicalutamide delivery: characterization, lyophilization, stability, and cellular studies

　　本研究通过中心复合设计优化了Soluplus?与Pluronic F127/F68混合微团系统，成功制备了粒径小于100 nm、包封效率达90.6%的Bicalutamide纳米载体。经冻干处理后仍保持稳定，体外释放可持续72小时，溶度提升161-335倍。细胞实验表明F7微团在PC-3细胞中具有最佳摄取效率和浓度依赖性细胞毒性，其空白载体未显示显著毒性。该系统为提高抗前列腺癌药物生物利用度提供了新策略。

　　
本研究针对前列腺癌治疗药物比卡卢胺（BIC）开发了一种基于Soluplus?与Pluronic F127/F68混合聚合物的纳米递送系统。通过中心复合设计（CCD）优化了关键工艺参数，系统评估了制剂的理化特性、体外释放行为及细胞毒性，为新型抗前列腺癌药物递送体系的构建提供了实验依据。

### 1. 研究背景与意义
前列腺癌（PCa）作为男性第二大常见恶性肿瘤，其治疗面临药物溶解度低（<5 μg/mL）、口服生物利用度差（44%）等挑战。Bicalutamide作为一线非甾体抗雄激素药物，存在半衰期长（4.2天）但水溶性极差的特性。传统制剂难以解决其溶解性瓶颈，而纳米递送系统通过自组装形成水溶性微囊结构，可显著改善药物溶出特性。

### 2. 制剂优化策略
研究采用两因素CCD设计，系统考察了Soluplus?含量（20%-80%）与Pluronic F127/F68质量比（0.98-4.52）对微球特性的影响。通过13组实验构建了三响应（粒径、PDI、包封率）与双因子的数学模型，发现：
- **粒径（PS）**：与Soluplus?含量呈负相关（p<0.0001），最佳比例下PS≤100 nm
- **多分散指数（PDI）**：在Pluronic F127/F68比值为2.75时达到最低（0.056）
- **包封效率（EE）**：最大达90.6%，与Soluplus?含量呈正相关（R2=0.9973）

### 3. 理化特性表征
优化后的F7配方（Soluplus? 65%、F127/F68 4.52）具有：
- **粒径分布**：55.74±2.78 nm（DLS），TEM显示球形单分散结构
- **表面电荷**：-1.1至-0.3 mV（zeta电位），表明聚乙二醇链的静电屏蔽作用
- **溶度提升**：335倍（pH 6.8介质），归因于药物在亲水外壳与疏水内核间的分子分散态
- **热稳定性**：DSC显示BIC结晶峰消失，FTIR证实氢键与范德华力作用形成非晶态复合结构

### 4. 体外释放特性
72小时累积释放率：
- F7：89.9%（最快释放）
- F2：66.3%（恒速释放）
- F4：72.1%（缓释型）
释放动力学符合Peppas-Sahlin II模型（n=0.45），表明存在扩散控制阶段（k?=1.22 min?1）和松弛控制阶段（k?=0.828 min?1）。

### 5. 细胞递送与毒性评价
采用PC-3细胞模型（雄激素非依赖性特征）进行：
- **细胞摄取**：F7在180分钟时达最大荧光强度（CTCF=72.8±3.2），显著高于F2（CTCF=45.6±2.1）
- **毒性机制**：MTT检测显示：
- F7在10-100 μM浓度下呈现剂量依赖性毒性（72h细胞存活率：78.4%-46.4%）
- 对应空白载体F7在100 μM时仍保持91.2%存活率
- 释放动力学与毒性响应呈正相关（R2=0.92）

### 6. 稳定性验证
- **物理稳定性**：1000倍稀释后F7仍保持PS<100 nm（DLS）和PDI<0.1（TEM）
- **冻干保护**：添加5% trehalose后：
- 粒径缩小31%（F2从77.8 nm→56.4 nm）
- PDI降低57%（F7从0.056→0.032）
- **长期储存**：4℃/60% RH条件下稳定性维持6个月（EE保持>95%）

### 7. 机制探讨
- **自组装机制**：Soluplus?的嵌段结构形成核壳结构（水溶性外壳+疏水性内核）
- **稳定化原理**：Pluronic F127的PPO-PEO交替排列提供空间位阻，F68的乙基葡糖胺链增强静电屏蔽
- **释放调控**：F7的Pluronic含量占比达85%，其长臂PEO链通过氢键网络延缓药物释放

### 8. 应用前景
优化体系在以下方面展现优势：
1. **生物利用度提升**：335倍溶度促进被动靶向
2. **靶向潜力**：F7的 Pluronic F127/F68 4.52配方具有最佳EPR效应
3. **安全性验证**：空白载体无显著细胞毒性（IC50>1000 μM）

### 9. 创新点总结
- 首次建立Soluplus?/Pluronic混合体系的三维响应面模型
- 揭示Pluronic F68比例对释放速率的调控作用（最佳比1:4.52）
- 开发基于 trehalose的冻干保护技术（保藏期>6个月）
- 发现F7配方具有"载药-控释-靶向"三重优势

### 10. 后续研究方向
1. **体内验证**：建立荷瘤小鼠模型评估药代动力学
2. **靶向优化**：引入叶酸受体配体增强PC-3特异性
3. **工艺放大**：开发连续生产技术（微流控设备）
4. **临床前研究**：毒理学评价（GLP标准）

本研究系统揭示了混合聚合物微球的制备规律与作用机制，为开发新型抗前列腺癌药物递送系统提供了重要技术路径。