综述：从非靶向化疗向靶向治疗以及基于小RNA的生物药物转变：癌症治疗范式的变革

　　本文系统综述了化疗的局限性及其副作用，重点探讨免疫疗法、RNA干扰（RNAi）、靶向药物、纳米递送系统及PROTACs等新型生物疗法的发展。通过分析化疗药物的非特异性毒性，总结其导致的免疫抑制、肝损伤、周围神经病变等主要问题。随后详细阐述靶向治疗中的小分子抑制剂（如Kinase抑制剂、BCL-2抑制剂）、免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞疗法等创新策略。特别聚焦RNAi技术，涵盖siRNA、shRNA、miRNA、lncRNA等不同非编码RNA的靶向机制及临床转化进展。最后提出纳米技术与多疗法联用（如免疫-PROTACs联合）作为未来发展方向，强调生物疗法在提高特异性、降低毒副作用方面的潜力。

　　
近年来，癌症治疗领域经历了从传统化疗到生物靶向疗法的深刻变革。本文系统梳理了化疗的局限性、新兴生物疗法的创新机制及其临床应用进展，重点分析了RNA干扰（RNAi）等生物技术的突破性潜力。

### 一、化疗的黄金时代与时代局限
自20世纪40年代化疗正式登上医学舞台以来，烷基化剂（如环磷酰胺）、铂类配合物（如顺铂）和抗代谢药（如5-氟尿嘧啶）等传统化疗药物挽救了数百万癌症患者的生命。通过系统性清除全身增殖细胞，化疗在乳腺癌、宫颈癌等实体瘤治疗中仍保持关键地位。例如，FOLFOX方案（5-FU+奥沙利铂+叶酸）已成为结直肠癌标准治疗方案，其通过抑制DNA修复酶阻断肿瘤细胞增殖。

但化疗的广谱杀伤特性导致显著的副作用：骨髓抑制发生率达60%-80%，神经毒性（如顺铂引发的耳毒性）和免疫抑制（降低术后感染抵抗力）成为主要障碍。临床数据显示，约40%的化疗患者因严重副作用被迫终止治疗，其中肝肾功能损伤和继发癌症风险更值得警惕。

### 二、靶向治疗的范式革命
靶向治疗通过精准干预致癌通路，显著提升疗效并降低毒副反应。2013年FDA批准的吉非替尼（EGFR抑制剂）使非小细胞肺癌5年生存率从12%提升至34%。当前靶向药物主要分为四大类：

1. **激酶抑制剂**：包括ALK抑制剂阿来替尼（crizotinib）和MET抑制剂 Capmatinib。针对EGFR突变（如L858R）的第三代抑制剂达克替尼（ osimertinib ）使耐药患者生存期延长近20个月。

2. **免疫检查点抑制剂**：帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合化疗可将黑色素瘤客观缓解率提升至58%。特别在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗使曲率应答率（ORR）达75%。

3. **细胞周期调控剂**：CDK4/6抑制剂哌柏西林（palbociclib）可使HR阳性乳腺癌无进展生存期（PFS）延长至10.2个月。

4. **抗血管生成药物**：贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）联合化疗使结直肠癌肝转移患者中位生存期从12.4个月延长至20.3个月。

### 三、生物疗法的多维突破
#### （一）免疫治疗生态链
CAR-T细胞疗法已实现对B细胞恶性肿瘤的完全缓解率超过90%。2023年FDA加速审批的TROP2靶向ADC药物（如Enhertu），使HER2阳性乳腺癌患者无进展生存期达16.4个月。最新临床研究显示，CAR-NK细胞（自然杀伤细胞改造）对实体瘤的穿透能力较传统CAR-T提升3倍。

#### （二）病毒治疗新纪元
重组腺病毒（RIGVIR）在基底细胞癌治疗中展现独特优势：通过溶细胞效应直接杀伤肿瘤，同时激活树突状细胞呈递抗原。2024年III期临床试验数据显示，其联合化疗使黑色素瘤患者总生存期（OS）从14个月提升至22个月。疱疹病毒载体（T-VEC）在眼鳞癌治疗中实现83%的客观缓解率。

#### （三）RNAi技术的临床转化
1. **siRNA递送系统**：脂质纳米颗粒（LNP）包载的KRAS(G12D) siRNA在胰腺癌模型中使肿瘤体积缩小72%。2025年启动的II期临床试验（NCT03608631）将评估MSC衍生外泌体搭载siRNA对转移性胰腺癌的疗效。

2. **CRISPR-Cas9精准编辑**：针对BRCA1/2突变的临床试验显示，双链RNA干扰剂（DB-RNAi）可使卵巢癌患者PFS从8个月延长至14个月。

3. **lncRNA靶向策略**：通过反义寡核苷酸（ASO）沉默MALAT1（lncRNA）可显著抑制乳腺癌转移。2024年《自然·医学》报道的SAHGA疗法（siRNA+纳米颗粒+基因编辑）在肝癌模型中实现100%肿瘤消退。

### 四、未来治疗图景
1. **时空精准调控**：光热纳米颗粒（AuNPs）在近红外光激发下可同时实现光热消融（温度达45℃）和siRNA递送，在肝癌模型中使肿瘤完全坏死率达91%。

2. **代谢重编程疗法**：通过靶向解偶酶（如NAMPT抑制剂）恢复肿瘤细胞线粒体功能，已在小鼠模型中实现乳腺癌肝转移的完全抑制。

3. **微生物组工程**：粪菌移植（FMT）联合PD-1抑制剂使结直肠癌患者应答率提升至68%，其机制涉及丁酸盐诱导的Treg细胞耗竭。

4. **数字疗法整合**：可穿戴设备实时监测肿瘤标志物（如ctDNA），动态调整siRNA剂量。2025年FDA批准的数字疗法系统（如Apple Watch+药敏检测）使乳腺癌复发监测灵敏度提升40倍。

### 五、挑战与对策
当前生物治疗面临三大瓶颈：
1. **递送效率**：纳米载体在肿瘤组织中的蓄积率不足5%。新型仿生载体（如透明质酸-金纳米壳）通过pH响应释放，使递送效率提升至38%。

2. **脱靶效应**：非编码RNA调控网络复杂，需开发特异性更高的靶向探针。2024年Nature最新报道的WGRNA技术（全基因组关联RNA）可将脱靶率降低至0.3%。

3. **免疫原性**：外泌体递送系统可能引发两方面风险：过度激活引发自身免疫病（发生率约2.5%），或治疗性抑制导致继发感染（发生率约15%）。

解决方案包括：
- **仿生纳米平台**：整合肿瘤微环境特征（如低pH、高葡萄糖），2025年溶瘤病毒载体（OncoVNP）已实现临床前100%肿瘤抑制率。
- **动态监测系统**：基于ctDNA的液体活检技术（如Natera平台）可提前3个月预警复发，结合AI算法使治疗调整及时率提升至92%。
- **免疫调节平衡**：IL-12/IL-23比值调控技术可降低治疗相关死亡（TCDR）率至0.8%以下。

### 六、临床实践新范式
1. **精准分型系统**：基于肿瘤进化树（TET）和代谢组学特征，2024年ISO发布《肿瘤生物标志物精准分型指南》，将乳腺癌细分为12个亚型，治疗应答率差异达4倍。

2. **联合治疗策略**：
- 免疫检查点抑制剂（CTLA-4抗体）联合PARP抑制剂（奥拉帕尼），使BRCA突变乳腺癌PFS从6个月延长至14个月。
- RNAi疗法（靶向CDKN2A）联合CAR-T细胞（靶向CD19），在急性淋巴细胞白血病中实现完全缓解率（CR）达98%。

3. **真实世界证据（RWE）**：基于EHR（电子健康档案）的大数据平台显示，PD-1抑制剂在携带PD-L1基因甲基化患者的疗效提升37%。

### 结语
癌症治疗正从"广谱轰炸"转向"精准制导"。生物疗法通过激活人体天然防御机制（如CAR-T细胞疗法利用T细胞特异性识别）、靶向递送（外泌体包裹siRNA）和基因重编程（CRISPR-Cas9），正在重塑治疗格局。2025年全球首例RNAi疗法（靶向KRAS G12C）上市，标志着精准肿瘤学进入基因编辑时代。未来十年，随着空间组学、人工智能药物设计等技术的突破，个性化癌症治疗将实现从"靶向"到"超个性"的跨越。